Helicobacter pylori-resistens

Mavesår var tidligere en kronisk sygdom uden sikker årsag. Opdagelsen af bakterien Helciobacter pylori (H. pylori) som den vigtigste årsag til ulcus pepticum har revolutioneret ulcusbehandlingen. Den medicinske behandling af H. pylori -associeret ulcus har haft en høj kurativ rate, men et stadigt stigende antal patienter kan ikke behandles med de mest anvendte antibiotika. Det skyldes flere ting, men resistensudvikling hos H. pylori spiller en afgørende rolle for behandlingssvigt. Prævalensen af antibiotikaresistens er stigende. Eradikationsraten er faldende. Der forskes i alternative metoder for behandling af H. pylori -associerede infektioner.

Opdagelsen af Helicobacter pylori (H. pylori ) (Figur 1 ) som den vigtigste årsag til mavesår revolutionerede behandlingen heraf. Mavesår var tidligere en kronisk sygdom uden sikker årsag [1, 2]. I dag er det en velbeskrevet sygdom, som kan behandles medicinsk. H. pylori er også en velkendt disponerende faktor for udvikling af ventrikelcancer og ventrikellymfom [2-4]. I de senere år er der beskrevet en øget hyppighed af behandlingssvigt ved H. pylori -eradikation. Flere studier viser, at der kan være flere årsager til, at den medicinske behandling svigter. En af de vigtigste årsager er, at H.pylori udvikler resistens over for antibiotika [5-11]. Prævalensen af antibiotikaresistens hos H. pylori er stigende. I Danmark har vi yderst begrænsede data vedrørende prævalens af H. pylori -resistens. I denne artikel gives en oversigt over den tilgængelige viden om behandling, global prævalens af H. pylori -antibiotikaresistens, resistensens betydning for behandlingssvigt ved mavesår og mekanismerne bag H. pylori -resistensudvikling.

Metode

Oversigten er baseret på en gennemgang af litteratur fra Medline. Søgning på H. pylori gav 2.241 artikler. Afgrænsningen foregik ved at kombinere H. pylori med følgende: resistance, resistance mechanism, clinical implication og global prevalence . Kun engelsksprogede artikler blev medtaget. Artikler fra før 1995 er ekskluderet, fordi det var den aktuelle problematik om resistens og behandlingssvigt, der ønskedes belyst.

Diagnose

H. pylori -infektioner kan diagnosticeres på mange forskellige måder, som alle bygger på to principper, nemlig invasive og noninvasive test [1]. De invasive test kræver biopsier fra ventriklen eller duodenum. Biopsier kan bruges til påvisning af H. pylori ved dyrkning, histologi, ureasetest og polymerasekædereaktion (PCR). Noninvasive test kræver ikke biopsier, men blod, serum eller spyt til antistofbestemmelse, fæces til antigenpåvisning eller urease breath test til påvisning af ureaseaktivitet [1]. Følsomhedsbestemmelse af H. pylori kan kun udføres ved hjælp af biopsier med H. pylori enten ved dyrkning af bakterierne eller ved påvisning af resistensgener ved PCR [1, 2]. Dyrkning af biopsier for H. pylori bør være referencemetoden, idet den giver mulighed for oplysning om resistensforhold [2].

Hvilken diagnostisk test man skal bruge afhænger af en række faktorer. Hos voksne mellem 15 og 60 år uden alarmsymptomer kan alle metoder benyttes [1-3]. Hos børn under seks år er den foretrukne metode påvisning af H. pyloriH. pylori -antigen fra afføring [1-3]. Hos patienter med svær atrofisk gastritis eller ventrikelcancer vil antistoffer, der er påvist ved Western immunblotning, være den mest pålidelige test [1-3].

Behandling

Mavesår kunne tidligere behandles effektivt medicinsk [2, 4, 12]. In vitro er H. pylori følsom over for de fleste antibiotika, men in vivo er alle antibiotika ikke effektive over H. pylori [12]. Den manglende in vivo-virkning skyldes f.eks. stoffernes manglende evne til opnå en nødvendig koncentration i ventriklens mucosa, inaktivering af stofferne i den lave pH, bakteriernes langsomme vækst og antibiotikas manglende penetration i de kompartment, hvor H. pylori befinder sig [12, 13].

Eradikation af H. pylori -infektioner kræver en kombination af flere antibiotika [4, 12]. Nitroimidazoler (f.eks. metronidazol), makrolider (f.eks. clarithromycin), pencilliner (f.eks. amoxicillin), quinoloner (f.eks. ciprofloxacin, levofloxacin) og tetracykliner er de mest brugte antibiotika til behandling af H. pylori -infektion. Andre antibiotika, som furazolidon eller rifabutin, benyttes, hvis behandlingen med ovenstående svigter [2, 4, 12].

Protonpumpehæmmer (PPI), H2 -antagonister og vismutpræparater er i flere studier vist at øge eradikationsraten, når disse indgår i behandling af H. pylori sammen med ovennævnte antibiotika [14-16]. Det skyldes muligvis, at PPI og H2 -antagonister hæver ventriklens pH-værdi, hvilket forlænger visse antibiotikas halveringstid og desuden påvirker bakteriernes mikromiljø. PPI-præparater i høj koncentration har i sig selv antimikrobiel effekt på H. pylori [14, 15]. Dette er ligeledes tilfældet med vismutpræparaterne i standarddoser [3, 12, 14, 15]. Hvilke af de tre ulcuspræparater, man skal vælge, afhænger af hvilke antibiotika, der vælges. I mange lande er PPI førstevalgspræparat, selv om metaanalyser ikke har vist signifikant forskel mellem H2-antagonister og PPI-præparater [16-19]. Årsagen til, at PPI og H2-antagonister i kombination med clarithromycin og amoxicillin er mere effektive end mange andre kombinationer, er formentlig, at PPI og H2-antagonister øger ventriklens pH-værdi, hvilket især forlænger clarithromycins halveringstid. En anden vigtig faktor, som øger effektiviteten af syrehæmmere er, at de reducerer sværhedsgraden af de gastrointestinale bivirkninger, som kan fremkomme under antibiot ika behandling. Dette vil medføre en øget komplians fra patientens side [16-20].

Vismutsalte er i mange år blevet brugt til behandling af mavesår [14, 17]. De findes i forskellige kemiske forbindelser, der alle virker ved at hæmme syntesen af en række proteiner, adenosintrifosfat, fumaratreduktase og cellevægskomponenter [17]. Resultater fra metaanalyser har vist, at vismutpræparater kombineret med clarithromycin og amoxicillin, eller med clarithromycin og nitroimidazoler, er lige så effektive som trestofbehandling, der er baseret på PPI og med de samme antibiotika. Noget tyder på, at trestofbehandling, der er baseret på vismutpræparater, i mindre grad medfører resistensudvikling hos H. pylori end PPI-baseret trestofbehandling [18-21]. Eradikation af H. pylori er svært, hvis det første behandlingsforsøg mislykkes. Dette skyldes enten ringe komplians hos patienterne, nedsat specifikt immunforsvar mod H. pylori , eller at H. pylori udvikler resistens over for antibiotika [5, 19-22]. Der er ingen konsensus om, hvordan disse patienter skal behandles, når første behandlingsforsøg har svigtet, men i de europæiske kliniske retningslinjer (Maastricht III) anbefales syrehæmmer, clarithromycin og amoxicillin som primær behandling - og at man enten supplerer med et vismutpræparat eller skifter til vismut, metronidazol og tetracyklin ved behandlingssvigt [22]. Trestofbehandling, der er baseret på vismutpræparater, er stadig effektiv med en eradikationsrate på over 80% hos patienter, hvor første behandlingsforsøg mislykkes [5, 18-22].

Global prævalens af H. pylori-resistens

Prævalensen af resistente H. pylori -stammer varierer meget fra land til land [6-11]. I de vestlige lande er 35% af H. pylori -stammerne resistente over for metronidazol, mens prævalensen i ulandene er tæt på 100% [10]. Disse forskelle i prævalenserne af resistente H. pylori -stammer forklares ved, at man i ulandene bruger metronidazol mod en række infektioner - blandt andet mod parasitinfektioner - hvorimod det kun bruges mod et begrænset antal infektioner i de vestlige lande [10, 11].

H. pylori -resistens over for makrolider (f.eks. clarithromycin) er ikke så høj, som det er tilfældet med metronidazol [6-8, 10, 11]. I alt 10-20% af H. pylori -stammerne er resistente over for makrolider i de vestlige lande. I Europa er der stor forskel i prævalensen af makrolidresistens mellem Nord- og Sydeuropa. I Nordeuropa er prævalensen omkring 5%, mens den er op til 20% i Sydeuropa. I Østeuropa vurderes prævalensen at være ca. 10%. Prævalensen af makrolidresistens hos H. pylori i ulandene vurderes til at være op mod 50% [10, 11, 23].

H. pylori -resistens over for penicillin (f.eks. amoxicillin) og tetracykliner har været sjælden indtil for få år siden. Prævalensen af H. pylori -resistens over for amoxicillin ligger på omkring 1-2%, men der er beskrevet resistensrater på over 30% [6-11]. Prævalensen af H. pylori -resistens over for tetracykliner vurderes at være mindre end 1%, men der er rapporteret resistensrater på over 10% [10, 11, 23]. Resistensforholdene hos H. pylori er ikke velundersøgte i Danmark. Resultaterne fra et dansk studie fra 1998-2004 viste, at omkring 7% af H. pylori -stammerne var resistente over for clarithromycin, og at 28% var resistente over for metronidazol, mens der ikke blev påvist resistens over for tetracykliner og amoxicillin [5]. H. pylori -resistens over for de andre antibiotika, f.eks. furazolidone, rifabutin, ciprofloxacin og fluoroquinoloner, er ikke beskrevet.

Klinisk betydning af antibiotikaresistens

Den kliniske konsekvens af antibiotikaresistens hos H. pylori er blevet undersøgt i flere studier [23-26]. Resultaterne viser, at antibiotikaresistens spiller en vigtig rolle for svigt af en eradikationsbehandling [23-26]. Den betydning, resistens over for antibiotika hos H. pylori har for behandlingseffektiviteten, afhænger af en række faktorer f.eks. de præparater, der bruges i behandlingen, varigheden af den antimikrobielle behandling og resistensforholdene hos de enkelte H. pylori -stammer [23-26].

Flere studier har vist, at succesraten med trestofbehandling, der inkluderer metronidazol, falder fra 90% til 70%, sammenlignet med effekten af behandling med metronidazolfølsomme og metronidazolresistente H. pylori -stammer [23-26]. Trestofbehandling, der er baseret på et vismutpræparat og metronidazol plus et andet antibiotikum, synes at være mere effektiv til eradikation af metronidazolresistente H. pylori -stammer [23-26]. Metronidazol bruges oftest i kombination med clarithromycin eller amoxicillin, men eradikationsraten falder markant, uanset om man bruger metronidazol i kombination med clarithromycin eller amoxicillin [23, 24, 26].

Betydningen af clarithromycinresistens på behandlingseffektiviteten af H. pylori -infektioner er ikke velundersøgt, men resultaterne fra alle studier tyder på, at clarithromycinresistens nedsætter behandlingseffektiviteten markant [24, 26]. Trestofbehandling, der inkluderer clarithromycin, har en eradikationsrate på 85%, når H. pylori er følsom over for clarithromycin, men i tilfælde af resistens falder eradikationsraten til 25% [23, 24].

Resistens over for amoxicillin, tetracykliner og ciprofloxacin er rapporteret at være årsagen til behandlingssvigt [24-26], men sufficiente data foreligger ikke.

Mekanismer bag antibiotikaresistens

Mekanismerne bag resistensudvikling hos H. pylori er forskellige fra andre bakterier. Hos mange bakterier er resistensmekanismerne lokaliseret til plasmider, transposoner eller integroner, men hovedmekanismen bag resistensudvikling hos H. pylori er oftere punktmutationer på bakteriernes kromosomer [27]. Forståelse af mekanismerne bag resistens kan være et vigtigt redskab til at minimere spredning af antibiotikaresistens.

Metronidazol er et baktericidt antibiotikum, der tilhører nitroimidazolgruppen. Metronidazol er et prodrug, som aktiveres inde i cellen ved at afgive en eller to elektroner. I cellerne danner metronidazol nitro-anion-radikaler og imidazolintermediater, som skader en række subcellulære proteiner og DNA [27]. Mekanismen bag H. pylori -resistens over for metronidazol er kompleks. Proteiner, som fungerer som elektronacceptorer, er involveret, idet de kan gøre metronidazolresistente H. pylori -stammer til følsomme stammer ved at lave null mutation i rdxA-genet [27]. Det har vist sig, at der er flere reducerende proteiner/faktorer, som bidrager til H. pylori -resistens over for metronidazol [27].

Clarithromycin er et bakteriostatisk antibiotikum. Det tilhører ligesom erythromycin og azithromycin gruppen af makrolider, som binder til molekyler på den ribosomale ribonukleinsyre (rRNA), hvilket blokerer bakteriernes evne til at fremstille proteiner [28, 29]. Mekanismen bag H. pylori -resistens over for clarithromycin er punktmutationer i et nukleotid på 23S rRNA. Disse mutationer medfører, at clarithromycin ikke binder stærkt nok til ribosomerne (nedsat affinitet) [28, 29]. Der er beskrevet en række mutationer, som medfører resistens over for makrolider [28, 29].

Amoxicillin er et baktericidt antibiotikum, der hører til gruppen af pencilliner. Pencilliner binder til penicillinbindende proteiner (PBP'er) i bakteriernes cellevæg og hæmmer cellevægssyntesen, hvilket medfører destruktion af bakterierne, når de deler sig. Intet tyder på, at resistens hos H. pylori -bakterier skyldes betalaktamaseaktivitet, men resultaterne fra flere studier viser, at ændringer af PBP'er eller mangel på nogle bestemte PBP'er kan forklare resistensmekanismerne [30, 31]. Ændringer i eller mangel på disse proteiner medfører nedsat affinitet mellem PBP og penicillin [30]. Der er heller ikke noget, der tyder på, at en aktiv effluksmekanisme ligger til grund for resistens hos penicillinresistente H. pylori . Studier tyder på, at ud over ændringer i PBP'er sker der også ændringer i andre proteiner i bakteriernes membraner, som resulterer i en nedsat diffusionsbarriere [30, 31].

Tetracykliner er bakteriestatiske antibiotika, som bindes reversibelt til 16s-delen af ribosomerne, hvorved proteinsyntesen hæmmes. Flere studier viser, at mekanismen bag H. pylori -resistens over for tetracykliner skyldes enkelte, dobbelte eller triplemutationer (substitutioner) i 16s-delen af rRNA, som er det primære bindingssted for tetracykliner [32].

Fluoroquinoloner er baktericide stoffer, der hæmmer dannelsen af enzymet DNA-gyrase. Dette enzym består af to A subunits og to B subunits og det reguleres af generne gyr A og gyr B. H. pyloris resistens over for fluoroquinolonerne skyldes en punktmutation i de to gener (gyrA og gyrB), som koder for DNA-gyrase [33]. Mekanismerne og prævalensen af antibiotikaresistens hos H. pylori er resumeret i Tabel 1 .

Diskussion

Selv med de mest effektive behandlingsregimer er der ca. 20% af patienterne, som ikke kan eradikeres for deres H. pylori -infektion [6-11, 23, 24]. De hyppige behandlingssvigt skyldes især resistensudvikling hos H. pylori -stammer [24-26]. Prævalensen af H. pylori , der er resistente over for antibiotika, er stigende globalt. For at minimere behandlingssvigt og resistensudvikling er det nødvendigt at have en strategi for behandling af patienter med mavesår, der er forårsaget af H. pylori [22].

Flere studier viser, at man kan opnå høje eradikationsrater ved at prøve at kombinere forskellige antibiotika på empirisk basis [5, 22]. Efter vores opfattelse medfører denne strategi en øget risiko for resistensudvikling hos H. pylori . Den mest rationelle måde at behandle H. pylori på er at lave resistensbestemmelse, inden den primære behandling opstartes, eller i det mindste når den primære behandling svigter [22].

I mange lande består den primære behandling af en kombination af et PPI og to antibiotika. I nogle lande er trestofbehandling, der er baseret på et vismutpræparat og to antibiotika, den foretrukne primære behandling [19, 22]. Vismut er blevet afregistreret i blandt andet Danmark. Dette kan undre, idet trestofbehandling baseret på vismut og to antibiotika er ligeså effektiv som trestofbehandling, der er baseret på et PPI-præparat. Vismutpræparater har den fordel, at de er billige og i mindre grad medfører resistensudvikling hos H. pylori [19-22].

Resistensudvikling hos H. pylori har medført, at man er begyndt at forske i alternative behandlingsmuligheder. Man prøver at udvikle profylaktiske og terapeutiske vacciner. Hidtil har resultaterne fra en del dyreforsøg været lovende, men ingen humane forsøg med vacciner har endnu været succesfulde. Dette på trods af at flere antigener har været afprøvet i humane studier [34-38].

En anden fremtidig behandlingsmulighed kan være nonantibiotika, som har antibakteriel effekt over for H. pylori . Det kinesiske malariamiddel artesunate har vist sig at have en sådan effekt [39].

En anden mulighed er at undersøge naturens stoffer med antibakteriel effekt. Broccoli og hvidløg har allerede vist sig at have antibakteriel effekt på H. pylori , men også svampeekstrakter og peptider har vist sig at have antibateriel effekt [40, 41].

H. pylori er blandt andet associeret til ventrikelcancer. Total eradikation af H. pylori har derfor indtil nu været målet for at kurere patienterne for mavesår. Resultaterne fra studier viser, at personer, der er inficerede med H. pylori , har en signifikant lavere risiko for udvikling af fødevareallergi [42]. Det kunne derfor tænkes, at den fremtidige behandling af H. pylori -infektion vil bestå i supprimering og ikke eradikering.

Vi kan konkludere, at behandling af H. pylori -associerede lidelser udgør en stor udfordring pga. den stigende resistens og behandlingssvigt. I Danmark mangler der opdaterede data vedrørende prævalensen af H. pylori -resistens - især vedrørende det lokale resistensmønster, som kan forårsage øget behandlingssvigt. Et nationalt overvågningssystem kunne være et effektivt middel til at dæmme op for den stigende resistens og behandlingssvigt.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Jalal Alimoradi, Neurokirugisk Afdeling, Glostrup Hospital, 2600 Glostrup. E-mail: Dalaho112@hotmail.com

Antaget: 17. april 2009

Føsrt på nettet: 30. november 2009

Interessekonflikter: Ingen

Artiklen bygger på en større litteraturgennemgang, og en komplet referenceliste kan rekvireres hos forfatterne.

1. Versalovic J. Helicobacter pylori - Pathology and diagnostic strategies. Am J Clin Pathol 2003;119:403-12.
2. Suerbaum S, Michetti P. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med 2002;347:1175-86.
3. Andersen LP, Kiilerick S, Pedersen G et al. An analysis of seven different methods to diagnose Helicobacter pylori infections