Hepatitis C hos børn

Hepatitis C (HCV) er et verdensomspændende sundhedsproblem forårsaget af en flavivirus, der kan give leversygdom, herunder akut og kronisk hepatitis, levercirrose og hepatocellulært karcinom (HCC). HCV har en global prævalens på 2-3%, hvilket svarer til ca. 180 mio. inficerede ifølge World Health Organisationen (WHO) [1]. I Danmark anslås det, at ca. 16.000 personer har kronisk HCV, og skønsmæssigt er 30-60 under 18 år [2]. Kronisk HCV har været anmeldelsespligtig i Danmark siden 2000. Mennesket er eneste kilde til HCV-infektion, der overføres fra mor til barn (vertikalt) eller parenteralt igennem kontaminerede nåle og blodprodukter. Screening for HCV i blodprodukter blev indført i begyndelsen af 1990 i Europa og i Danmark fra 1991, hvilket har medført reduktion i smitte ved transfusion. WHO estimerer dog, at op til 43% af donorblod i udviklingslandene ikke screenes adækvat for HCV [1]. I lande med effektiv screening af donorblod er vertikal transmission således blevet den hyppigste transmissionsmåde af HCV til børn. Risikoen for vertikal transmission er 2-5%, og den er afhængig af mængden af virus (viral load) hos moderen [3]. Risikoen er højere, op til 15%, hvis mødrene også er hiv-positive og ikke er velbehandlede med fuldt supprimeret hiv-virus – formentlig pga. høj viral load og kompromitteret immunrespons [4]. Det er ikke kendt, hvornår mor til barn-HCV-transmission finder sted. Elektivt kejsersnit nedsætter ikke risikoen for vertikal transmission. Endvidere øger amning ikke smitterisikoen trods påvisning af HCV-RNA i kolostrum [5]. HCV-antistoffer transmitteres passivt, så børn, der er født af HCV-positive mødre, kan være positive op til 15-månedersalderen pga. maternelle antistoffer. Hos nyfødte, der kan være smittet med HCV, stilles diagnosen ved påvisning af HCV-RNA tidligt i forløbet eller anti-HCV og HCV-RNA fra 18-månedersalderen [6]. Sundhedsstyrelsen anbefaler at screene internationalt adopterede børn og børn af HCV-positive mødre. Interfamiliær smitte estimeres til at være meget lille (< 2%). Der findes ingen vaccine mod HVC-infektion.

Generelt bekræftes HCV-infektion ved serologiske og molekylærbiologiske teknikker (enzyme-linked immunosorbent assay, re-combinant immunoblot assay og polymerasekædereaktion), hvormed man kan identificere cirkulerende antistoffer, viral load samt genotypebestemmelse. Der findes også en hurtig test, hvormed man kan måle tilstedeværelse af HCV-antistof og få svar inden for 40 minutter [7]. Der findes seks genotyper med forskellige subtyper og forskellige geografiske fordelinger. Genotypen har betydning for prognosen for spontan clearance og et eventuel behandlingsrepons [8]. Subtyperne 1a og 3a er de hyppigste i Danmark.

 

 

KLINIK

Inkubationstiden er 1-6 måneder, men akut HCV-

infektion er sjælden hos børn. Ved akut infektion er de fleste symptomfrie, mens ca 10% har uspecifikke symptomer som træthed, nedsat appetit, kvalme, muskel- og ledsmerter samt let feber. Senere kan patienten få ikterus, kitfarvet afføring og porterfarvet urin. Sygdommen remitterer oftest efter 2-8 uger. Ca. 10% af de vertikalt smittede børn får hepatomegali. Modsat voksne får børn sjældent ekstrahepatiske sygdomme ved HCV-infektion [9].

Af vertikalt smittede børn får 55-85% en kronisk bærertilstand, men spontan clearance forekommer oftest inden femårsalderen [10]. Sker smitten af barnet senere i livet, er spontan clearance mindre hyppig. Serologisk forløb ses i Figur 1. Vertikalt smittede har typisk forhøjede alaninaminotransferase (ALAT)-koncentrationer i de første leveår med senere normalisering/fluktuerende niveauer [11].

 

 

FORLØB

Det er en generel opfattelse, at børn med kronisk HCV har et fredeligt sygdomsforløb igennem barndommen, idet de fleste er asymptomastiske og har minimal progression af leversygdom indtil voksenalderen [12]. I et italiensk studie fra 2008 fulgte man 359 HCV-positive børn, som ikke have fået behandling igennem ti år. Hos 8% af børnene var viræmien spontant forsvundet, og en større del af disse børn havde genotype 3. Størstedelen (92%) havde persisterende virusreplikation, men blot en tredjedel havde forhøjede transaminasekoncentrationer [11]. Der kan ses stigning af transminasekoncentration i forbindelse med serokonvertering.

Trods den langsomme progression ses der udvikling af cirrose hos 2-6% af børnene med kronisk HCV-infektion. Risikoen for cirrose øges med alderen og varigheden af sygdommen og ses derfor oftest først i voksenalderen. Risikoen for HCC er meget lille for patienter, der har HCV uden cirrose [13]. Dog er koinfektion med hepatitis B associeret med risiko for HCC trods fravær af cirrose. Risikoen for udvikling af HCC hos voksne er over en femårsperiode ca. 7%, mens

risikoen for dekompensering (udvikling af ascites, portal hypetension, øsofagusvaricer og hepatisk encefalopati) over en tilsvarende periode er ca. 18%. Femårsoverlevelsen er ca. 50% hos patienter med dekompenseret cirrose. Børn med kronisk HCV har sjældent behov for levertransplantation, i modsætning til voksne med kronisk HCV. Der er en 26 gange forøget risiko for leverrelateret død associeret med kronisk HCV, der er erhvervet i barndommen [14].

Virus har en høj mutationsrate, og en høj heterogen population af virale genomer (quasispecier) kan ses hos det enkelte barn. Dette har betydning for de forskellige kliniske forløb og evt. mangel på behandlingsrespons [15].

 

BEHANDLINGSSTRATEGI

Formålet med behandlingen af kronisk HCV er at

forhindre udviklingen af levercirrose og HCC ved at fjerne den tilgrundliggende virale årsag. I princippet er alle patienter med kronisk HCV-infektion kandidater til antiviral behandling. Risiko og fordele ved behandlingen skal vurderes individuelt. Det bør

bemærkes, at ALAT-værdier fluktuerer ved HCV-

infektion, og en normalværdi udelukker hverken aktiv infektion, progredierende leversygdom eller

cirrose.

Standardmedicinsk behandling af kronisk HCV-inficerede børn består af ugentlige injektioner af pegyleret interferon (PEG-INF alfa 2b eller PEG-INF alfa 2a) i kombination med daglig oral ribavirin (RBV). Afhængig af genotypen er behandlingsvarigheden henholdsvis 24 uger (genotype 2 og 3) og 48 uger (genotype 1 og 4) [9]. Hos voksne med HCV-genotype 1 suppleres behandlingen med et tredje lægemiddel direct acting antivirals (DDA) såsom boceprevir eller telaprevir [16]. Disse stoffer er endnu ikke godkendt til behandling af HCV-inficerede børn, men er under klinisk afprøvning. Ydermere vil HCV-inficerede voksne formentligt kunne tilbydes interferonfrie behandlingsregimer inden for en kort årrække. Disse midler er dog endnu ikke undersøgt hos HCV-inficerede børn og unge mennesker, og således er de interferonfrie midlers bivirkningsprofil ukendt for denne aldersgruppe.

Interferon-alfa er et cytokin med funktion på det medfødte antivirale immunrespons. Ved den pegylerede form af interferon opnås der længere halveringstid i serum, hvorfor stoffet blot skal injiceres subkutant en gang ugentligt. Bivirkninger af interferon-

behandling er hyppige og omfatter blandt andet influenzalignende symptomer med feber, kvalme, træthed, tør hud og hårtab. Leukocytfald og vækstpåvirkning ses hos 50-70% med catch up efter afslutning af behandlingen hos størstedelen [17, 18]. Behandlingen gives ikke før treårsalderen eller under vækstspurten i puberteten. RBV er en nukleosid analog med bred aktivitet mod virale patogener og med immunmodulerende effekt. Bivirkninger af RBV er hæmolytisk anæmi og teratogenicitet [19]. Op til 10% af patienter får bivirkninger i form af skæve thyroideahormonniveauer eller andre tegn på thyroideadysfunktion, der kræver medicinsk behandling. Generelt er der få psykiske bivirkninger af den medicinske behandling hos børn [20]. En succesfuld behandling defineres ved et vedvarende fravær af HCV-RNA i blod (sustanied virologic response (SVR)).

Standardmedicinsk behandling blev anvendt i fem store prospektive studier [21-25] hos i alt 318 børn og unge, der var i alderen 3-17 år og havde kronisk HCV. I gennemsnit blev SVR opnået hos 60,7%. Stratificeret på genotype var SVR 51% for genotype 1, 93% for genotype 2 og 3 og 55% for genotype 4. Recidivfrekvensen var 7,7-17%. Ca. 20% fik bivirkninger, men generelt var behandlingen veltålt [8]. Viral load har indflydelse på SVR. I et studie gav høj viral load (> 600.000 IE/ml) og genotype 1 en SVR på 32%, mens patienter med genotype 1 og lav viral load (600.000 IE/ml) opnåede SVR i 73% af tilfældene [25]. I et andet studie var skæringsværdierne på 500.000 hhv. 45% (høje værdier) og 62% (lave værdier) [23].

Patienter, der fortsat har umålelig virus i plasma seks måneder efter endt behandling, betragtes således som helbredt for HCV. I et femårsopfølgningsstudie med børn, der havde SVR og blev behandlet med interferon-alfa og RBV, fandt man permanent viralelimination i 98% af tilfældene [17]. Kontraindikationer for medicinsk behandling er svær, ukontrolleret psykisk lidelse, dekompenseret cirrose, fremskreden kardial eller pulmonal lidelse, autoimmun leverlidelse, insufficient behandlet epilepsi og dysreguleret diabetes.

Under medicinsk behandling kontrolleres hæmatologi, levertal og nyrefunktion efter en, to og fire ugers behandlingstid. Herefter hver fjerde uge til

behandlingsophør sammen med måling af koncentrationen af thyroideastimulerende hormon, autoantistoffer samt højde og vægt. HCV-RNA-niveau kontrolleres efter 4, 8, 12, 16, 24 og evt. 48 uger (genotype 1 og 4). Såfremt HCV-RNA ikke er faldet to log efter tre måneders behandling og/eller er umålelig (< 50 IE/ml) efter seks måneder, afbrydes behandlingen, idet behandlingsrespons hos disse patienter er < 2%.

En vigtig opdagelse vedrørende HCV-infektion er interleukin28B-genet (IL28B)’s rolle. Dette gen koder for interferon lambda, der er et cytokin med antiviral aktivitet. Hos voksne er dette gen associeret til større rate af spontan clearance samt højere SVR ved PEG-IFN- og RBV-behandling [26]. Data for børn er mere usikre.

 

 

Undersøgelser, der skal foreligge

inden behandlingsstart

Der tages blodprøver til bestemmelse af HCV-genotype, kvantificering af HCV-RNA, HBV og hiv-test, lever- og koagulationsfunktion, D-vitaminniveau samt stofskifte. Vaccination for hepatitis A og B gennemføres for at undgå alvorlig sygdom ved koinfektion. Ved påvist levercirrose screenes barnet for øsofagusvaricer ved gastroskopi. Der tages evt. leverbiopsi. Dette kan udelades ved behandling af HCV-inficerede børn med genotype 2 eller 3 på grund af godt respons på medicinsk behandling og den kortere behandlingstid. Der foretages en fibroskanning af leveren, dvs. en ultalydundersøgelse, hvor leverens stivhed måles med ultralydbølge, hvilket anvendes som mål for leverfibrose [27]. Hos voksne med kronisk HCV er der fin overensstemmelse imellem fibroskanning og fibroseindhold i leveren. Metoden er under udvikling til anvendelse hos børn. Kun på få centre har man børneprober til fibroskanningsudstyret (Figur 2).

Faktorer, der er af betydning for vellykket medikamentel behandling af kronisk HCV, er kort sygdomsvarighed, ung alder, milde histologiske forandringer, fravær af steatose, lavt HCV-RNA-niveau (under 2 mio. kopier/ml) og genotyperne 2 og 3 [22]. Rebehandling af børn med kronisk HCV-infektion er vanskelig og anbefales ikke, førend nye kombinationsbehandlingsmuligheder, der inkluderer DAA, er tilgængelige for børn. Medicinsk behandling af børn med kronisk HCV-infektion bør forestås på en højt specialiseret pædiatrisk afdeling.

 

 

OPFØLGNING HOS BØRN,

DER IKKE TILBYDES MEDICINSK BEHANDLING

Børn, der ikke tilbydes antiviral behandling, følges hver 6.-12. måned med hæmatologi, levertal, koagulationstal, viral load og evt. alfa-føto-protein ved cirrose eller koinfektion. Ultralydskanning af abdomen og evt. fibroskanning skal udføres årligt.

 

KONKLUSION

Forløbet af HCV-infektion er meget anderledes hos børn end hos voksne, herunder transmissionsmåde, spontan clearance, progression af fibrose og varigheden af infektion, hvis den er pådraget fra fødslen. Børn har færre konkurrerende sygdomme og oftest en mere enkel levestil uden f.eks. alkoholindtag. Herudover tåler HCV-inficerede børn generelt den antivirale behandling bedre, end voksne patienter med HCV gør [28]. Succesraten for antiviral behandling af kronisk HCV hos børn afhænger af genotype. Børn med HCV-genotype 2 og 3 har højest succesrate med over 90% chance for viral elimination på 24 ugers behandling med PEG-IFN og RBV, og børn med HCV og genotype 1 har over 50% succesrate for viral elimination efter 48 ugers behandling.

 

Korrespondance: Vibeke Brix Christensen, Gl. Strandvej 97, 3050 Humlebæk. E-mail: brixchr@dadlnet.dk

Antaget: 29. august 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 4. november 2013

Interessekonflikter:

Taksigelse: Tak til Susan Cowan, Statens Serum Institut, for data om børn med hepatitis C i Danmark.