Hereditær hæmokromatose som følge af hepcidinresistens

Hereditær hæmokromatose (HH) er en genetisk sygdom, der er forbundet med dysfunktion af hepcidin-ferroportin-aksen resulterende i dysreguleret jernoptag via tarmen [1]. Tilstanden er kendetegnet ved jernophobning i plasma med forhøjet ferritinkoncentration og transferrinmætning (TM) samt siden hen i parenkymatøst væv – hyppigst lever, bugspytkirtel og hjerte. Tilstanden er ofte asymptomatisk, fraset uspecifikke symptomer i form af træthed og ledsmerter, indtil der opstår symptomer på organskade som følge af jernophobning [2].

HH skyldes overvejende mutationer i HFE-genet, hvor den hyppigste mutation er C282Y-homozygoti [1, 2]. Mutationerne resulterer i nedsat produktion af hepcidin i leveren og deraf manglende hæmning af jerntransporteren ferroportin i enterocytterne [1, 2].

Mutationer i ferroportingenet (SLC40A1) er sjældne, med en estimeret bærerfrekvens i Europa på 1/2.379 [3]. Mutationerne nedarves autosomalt dominant, men i visse tilfælde med inkomplet penetrans, og de kan have to forskellige patofysiologiske konsekvenser: 1) Loss-of-function-mutationer medfører nedsat ekspression af ferroportin og reduceret evne til at transportere jern. 2) Gain-of-function (GOF)-mutationer medfører nedsat ferroportinsensitivitet for hepcidin og ureguleret jernoptag til trods for sufficient hepcidinproduktion [4, 5]. Fænotypen ved GOF-mutationer ligner den, der ses ved HFE-associeret HH, men er forbundet med et mere aggressivt forløb med tidligere organskade [1, 5].

Sygehistorie

En 19-årig mand af færøsk oprindelse blev henvist til udredning på grund af vekslende afføring, ukarakteristiske mavesmerter og træthed. Blodprøver (referenceinterval) foretaget som led i udredningen udkom med ferritin 1.550 µg/l (15-560 µg/l) og TM 0,75 (0,15-0,57) samt alanin-aminotransferase (ALAT) 311 E/l (10-70 E/l). Øvrige levertal var normale. Screening for viral og autoimmun hepatitis var negativ. På mistanke om HH foretog man en HFE-genundersøgelse, som udkom H63D-heterozygot, men negativ for C282Y. Efterfølgende foretog man en leverbiopsi, som viste moderat jernaflejring i leveren, men ingen betydende fibrose, hvilket sammenholdt med klinikken bestyrkede mistanken om HH forårsaget af en sjælden genvariant. Genetisk udredning påviste en hidtil ukendt substitutionsmutation i SLC40A1’s ene allel: V63I. Mutationen blev klassificeret som værende af usikker klinisk betydning. Genetisk udredning af patientens slægtninge påviste mutationen hos tre af patientens familiemedlemmer, hvoraf to blev diagnosticeret med HH. De havde på diagnosetidspunktet ferritinkoncentrationer på hhv. 1.461 og 1.900 µg/l samt TM 0,71.

Patienten blev udredt med supplerende biokemi samt ekkokardiografi og MR-skanning af cor uden tegn på jernophobning i øvrige organer. Patienten blev behandlet med venesectio hver 14. dag, indtil ferritinkoncentrationen var < 100 µg/l. Der blev foretaget 11 venesectioer, hvorefter patienten overgik til vedligeholdelsesbehandling hver sjette måned. Patienten oplevede symptombedring med aftagende mavesmerter og træthed under behandlingen. ALAT-koncentrationen normaliseredes i forløbet.

Diskussion

Den genetiske variant V63I, der blev påvist i SLC40A1 hos denne patient, er ikke tidligere beskrevet i sammenhæng med HH eller registreret i The Genome Aggregation Database. Varianten er således af hidtil ukendt klinisk betydning. Der blev imidlertid ikke påvist andre mutationer ved genetisk udredning, der kunne forklare patientens fænotype. Genetisk udredning af patientens slægtninge påviste mutationen hos patientens mor, som havde normal biokemi, men den blev også påvist hos patientens mormor og morbror, der begge havde forhøjet ferritinkoncentration og forhøjet TM og på baggrund heraf blev diagnosticeret med HH. Der blev ikke påvist andre mutationer associeret med HH i familien. Således måtte mutationen formodes at være årsag til HH i denne familie. Den genetiske udredning af patientens øvrige slægtninge pågår fortsat. Heraf er en mistænkt for HH på baggrund af forhøjet ferritinkoncentration såvel som TM (Figur 1).

Patienten havde på diagnosetidspunktet uspecifikke symptomer, som det typisk ses ved HH [2, 4]. I modsætning til HFE-associeret HH er GOF-mutationer i SLC40A1 forbundet med mere alvorlig jernophobning [1, 5] ligesom hos denne patient, der allerede som 19-årig havde udtalt jernophobning med ferritinkoncentration op til 1.800 µg/l, moderat jernaflejring i leverbiopsi og tegn på leverpåvirkning med forhøjet ALAT-koncentration. Derfor bør man særlig overveje non-HFE-HH hos yngre patienter med svær jernophobning.

Patienten responderede godt på standardbehandling med venesectio [2, 5] med reduceret symptombyrde og aftagende leverpåvirkning.