Hereditær hæmoragisk telangiektasi

Hereditær hæmoragisk telangiektasi (HHT) er en autosomal dominant systemsygdom, som kan føre til vaskulær dysplasi med udvikling af telangiektasier og/eller arteriovenøse malformationer (AVM) i hud, slimhinder og indre organer [1]. Prævalensen i Danmark er anslået til ca. 15 pr. 100.000. Ubehandlet er sygdommen forbundet med øget mortalitet, primært som følge af neurologiske og blødningsrelaterede komplikationer på trods af normal koagulation [2, 3]. Ud over de klassiske symptomer beskrevet i Curaçao-kriterierne (Tabel 1) [4] har studier påvist associationer mellem HHT og pulmonal hypertension (i nogle tilfælde sekundært til hepatiske AVM) [5]. HHT er forbundet med stor variation i sværhedsgrad og må antages underdiagnosticeret.

I denne artikel redegøres for nuværende retningslinjer for diagnostik og behandling i Danmark og der et særligt fokus på symptomatologien, herunder korrekt håndtering og behandling af epistaxis, gastrointestinal (GI) blødning og anæmi. For en mere detaljeret gennemgang af HHT-associerede cerebrale AVM (CAVM) og hepatiske AVM (HAVM) henvises der til vores statusartikler herfor [6, 7].

Diagnostik for hereditær hæmoragisk telangiektasi

HHT diagnosticeres ud fra Curaçao-kriterierne (Tabel 1) [4]. Epistaxis forekommer hyppigt i baggrundsbefolkningen, men HHT-diagnosen skal være i tankerne ved spontane bilaterale episoder, i særdeleshed hvis der ses telangiektaser i næseslimhinden (Figur 1). Telangiektaser ses i baggrundsbefolkningen, men sjældent med den for HHT karakteristiske udbredelse. Hovedparten af patienter med pulmonale AVM (PAVM) har HHT. Hos patienter med CAVM og HAVM bør HHT-diagnosen overvejes.

Genetik og patofysiologi

Hos ca. 90% af danske patienter med HHT identificeres en patogen germ line-variant i gener associeret med HHT, mens de resterende ca. 10% diagnosticeres på basis af de kliniske kriterier [8]. Andelen af patienter med HHT, som får påvist en patogen germ line-variant, er øget med udviklingen i sekventeringsmetoder og forventes at være > 95% i dag. HHT inddeles i undertyper på baggrund af genotypen: HHT type 1 (HHT1) og HHT type 2 (HHT2) og har heterozygote patogene varianter i hhv. ENG og ACVRL1. I sjældne tilfælde (2-3%) ses et kombineret syndrom med både juvenil polypose-syndrom og HHT (JP-HHT) forårsaget af en heterozygot patogen variant i SMAD4. De novo-varianter er sjældne ved HHT1 og HHT2, men forekommer hyppigere hos patienter med JP-HHT. En patogen germ line-variant i disse gener resulterer i dysreguleret angiogenese, hvilket fører til dannelse af telangiektasier og AVM [9-11]. Telangiektasierne brister, hvilket forårsager de hyppige blødninger og anæmi.

PAVM forekommer hos op til 50% af patienter med HHT1, mens CAVM ses hos op til 13%. HAVM ses oftest ved HHT2 og forekommer hos op til 70% [12].

Tidligere blev haploinsufficiens af ENG eller ACVRL1 antaget som årsag til HHT. Haploinsufficiens forklarer dog ikke, hvorfor vaskulære HHT-læsioner forekommer som lokaliseret dysplasi frem for mere systemisk vaskulær påvirkning. Nyere forskning har påvist forekomsten af lavfrekvente somatiske mutationer i HHT og AVM tydende på et »second hit« på den raske allel af ENG og ACVRL1 og dermed en biallel »two hit«-mekanisme som patogenese [13-15].

Udredning for hereditær hæmoragisk telangiektasi

Mistanke om HHT opstår ved tilstedeværelsen af den klassiske triade bestående af recidiverende epistaxis, telangiektasier og en familieanamnese med lignende symptomer. Spontan, recidiverende epistaxis er oftest den tidligste kliniske manifestation. Den gennemsnitlige alder for symptomdebut er omkring 12 år, og prævalensen stiger med alderen [16, 17].

Den primære udredning for HHT inkluderer optagelse af blødningsanamnese (hyppighed, næseblødning, GI-blødning, jernindtag, transfusionsbehov), familieanamnese, anamnese vedr. åndenød og neurologiske symptomer. Den objektive undersøgelse inkluderer inspektion for telangiektasier på klassiske lokalisationer (ansigt, næse, mund, læber, fingerspidser og neglelejer). Anterior rinoskopi anvendes til vurdering af telangiektasier i næseslimhinden (se Figur 1).

Udredning for PAVM inkluderer saturationsmåling og kontrastekkokardiografi. Ved positiv kontrastekko henvises patienten til CT af thorax. Paraklinisk bestemmes hæmoglobin (Hgb), jerndepot og HHT-genetisk diagnostik.

Patienter med JP-HHT har en øget risiko for at udvikle juvenil polypose og kolorektal cancer. Disse patienter tilbydes screening med gastroskopi og koloskopi hvert tredje år fra 12-70-årsalderen, jf. danske retningslinjer [18]. Derudover har patienter med JP-HHT øget risiko for udvikling af torakal aortopati, og de tilbydes kontroller livslangt [13].

Behandling

Der findes ikke en kurativ behandling for HHT. Behandlingen tilstræber at mindske symptombyrden, forebygge komplikationer og informere om sygdommen. Grundet sygdommens sjældenhed (ca. 800 patienter i Danmark) anbefales det, at behandlingen varetages som højtspecialiseret behandling i et multidisciplinært (MDT) samarbejde [1]. I Danmark kan patienter med formodet HHT fra hele landet henvises til HHT-centeret, Odense Universitetshospital (OUH).

Epistaxis

Patienter med HHT anbefales brug af fugtende næsespray, næsesalver og saltvandsskylninger. Ved epistaxis anbefales en konservativ tilgang med eksternt tryk på næsen og behandling med tranexamsyre (TXA) og isvand. Derpå kan man forsøge med lokalbehandling med f.eks. detumescerende vat. Lokalbehandling bør udføres med ekstra forsigtighed. Procedurer som ætsning og elkoagulation bør undgås, da det ofte forværrer blødningen og øger risikoen for septumperforation. Ved behov for tamponade af næsehulen anbefales anvendelse af selvopløselige pakninger for at minimere risikoen for skade på næseslimhinde i forbindelse med anlæggelse og fjernelse. Youngs procedure med aflukning af isthmus nasi kan foretages i sjældne tilfælde [19].

TXA-behandling er førstevalgsbehandling til forebyggelse af recidiverende epistaxis, men På OUH tilbydes behandling med diodelaser (LEONARDO-laser) (se Figur 2) [20]. Laserbehandlingen reducerer antallet og sværhedsgraden af næseblødninger og forbedrer patienternes livskvalitet markant [21]. Hos selekterede patienter med manglende respons på standardbehandling tilbydes behandling med bevacizumab (BVZ), som er et monoklonalt antistof, der hæmmer bindingen af vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF) til VEGF-receptoren på endotelceller og dermed inhiberer cellulær proliferation og angiogenese. Behandlingen initieres med en dosis på 5 mg/kg med treugersintervaller. Ved effekt udarbejdes en individuel behandlingsplan for vedligeholdelsesbehandling [22].

Anæmi

Anæmi er en hyppig komplikation til HHT med en prævalens på ca. 50% (Tabel 2). Derfor anbefales det, at alle patienter med HHT, uanset symptomatologi, testes for jernmangel og anæmi. Incidensen af anæmi hos patienter med HHT stiger med alderen i takt med den øgede forekomst af telangiektasier og blødninger. Ved tegn på jernmangelanæmi anbefales oralt jerntilskud 100-200 mg hver anden dag. Ved manglende respons på oralt jerntilskud eller svær jernmangelanæmi ([Hgb] < 6,0 mmol/l) anbefales i.v.-jerntilskud (IVJ).

Blodtransfusioner anbefales ved anæmi kombineret med hæmodynamisk instabilitet/shock, forestående kirurgi med blødningsrisiko, graviditet eller manglende effekt af IVJ.

Gastrointestinal blødning

Blødninger i GI-kanalen er oftest asymptomatiske og giver sig til kende ved træthed og anæmi. Førstevalgsbehandlingen herfor er substitution med jern og evt. blodtransfusioner. Systemisk behandling med TXA har sparsom effekt [23]. BVZ anvendes til patienter med HHT og transfusionskrævende GI-blødning. Ved GI-blødning kan der ydermere forsøges med endoskopisk argon-plasma-koagulation, dog vidende, at patienterne har multiple og muligt sværttilgængelige blødningskilder, hvilket gør denne behandling mindre effektiv [24].

Pulmonale arteriovenøse malformationer

Alle patienter med HHT tilbydes udredning for PAVM. Ved forekomst af PAVM er der en risiko for paradokse embolier. Lungekapillærnettets normale funktion som filter for mikroembolier/tromber og bakterier kompromitteres ved PAVM, og der dannes en højre-venstre-shunt, hvor embolier kan forårsage stroke eller hjerneabscesser. Ved forekomsten af PAVM med fødearterier > 2 mm tilbydes katetervejledt embolisering.

Hepatiske arteriovenøse malformationer

HAVM forekommer hos op mod 70% af patienter med HHT, men rammer hyppigst kvinder over 40 år med HHT2. Kun 8% af patienterne med HAVM er symptomatiske og er oftest relateret til hjertesvigt, portal hypertension og fokal nodulær hyperplasi. Tilstanden behandles symptomatisk medicinsk med relevante antihypertensiva, diuretika og saltrestriktion. BVZ har desuden god effekt på HAVM-associerede symptomer [7, 8].

Cerebrale arteriovenøse malformationer

HHT-associerede CAVM ses hos ca. 10%, og de har en lav årlig risiko for ruptur på 0,667-1,014% [6]. MR-skanning anbefales efter grundige overvejelser om fordele og ulemper samt ved fokale neurologiske symptomer. Behandlingsmulighederne består af mikrokirurgi, stereotaktisk radiokirurgi, embolisering eller observation. Behandlingsmodaliteten besluttes individuelt baseret på alder og Spetzler-Martin-gradering. Beslutning om eventuel forebyggende behandling af CAVM er en højtspecialiseret opgave og træffes på MDT-konferencer mellem neurokirurger, neuroradiologer og HHT-læger [6].

Profylaktisk antibiotisk behandling

På grund af risikoen for paradokse embolier eller hjerneabscesser anbefales profylaktisk antibiotisk behandling før tandlægebesøg eller kirurgiske indgreb med risiko for bakteriæmi til patienter med HHT og påvist eller ukendt status med PAVM.

Profylaksen gives en time før indgrebet som engangsdosis:

- Amoxicillin 2 g.

Ved penicillinallergi:

- Erythromycin 1,5 g gives en time før indgrebet og 0,5 mg seks timer postoperativt.

Antikoagulerende behandling

Antikoagulerende behandling er ikke kontraindiceret ved patienter med HHT, men behandlingen vil ofte medføre en øget intensitet og en øget sværhedsgrad af epistaxis og GI-blødninger [25]. Ved indikation for antikoagulerende behandling grundet anden komorbiditet bør patienter med HHT behandles som patienter uden HHT.

Kontrolforløb

Kontrolforløbet for patienter med HHT er individuelt og beror på symptomatologien. Efter endt udredning og behandling for relevante abnorme fund afsluttes patienterne med mulighed for kontakt ved nytilkomne symptomer. Patienter over 50 år tilrådes årligt kontrol af Hgb-niveau og S-ferritin hos egen læge.

Livsstil

Regelmæssig fysisk aktivitet er vigtig for alle, og patienter med HHT kan dyrke sport og motion på lige fod med alle andre. Dog bør børn med HHT og påvist CAVM undgå at dyrke kontaktsport, før CAVM er færdigbehandlet.

Patienter med PAVM bør udvise særlig opmærksomhed ved ønske om at dykke, idet påvirkning af eventuel dykkersyge og næseblødning under vand kan forårsage livstruende situationer [26].

De fleste patienter med HHT tolererer alkoholindtag uden øget risiko for blødning. Dog har alkohol en hæmmende effekt på trombocytaggregation, og ved nogle patienter kan alkohol disponere til blødning fra telangiektasier.

Patienter med HHT må gerne være bloddonorer, hvis Hgb- og hæmatokritniveauer er acceptable.

Prognose

Studier baseret på danske patienter med HHT har påvist, at HHT i Danmark, modsat andre ilande, ikke er associeret med en øget mortalitet sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Da danske patienter med HHT tilbydes systematisk screening, understreger dette vigtigheden af grundig udredning, screening og behandling af HHT [27, 28].

Konklusion

HHT er en autosomal dominant sygdom, som har stor indvirkning på patienternes livskvalitet og morbiditet. Diagnostik og behandling af HHT-relaterede komplikationer kan normalisere overlevelsen hos patienter med HHT. Den seneste forskning har understreget vigtigheden i at screene og behandle for underliggende anæmi, da denne kan have stor indflydelse på patienternes morbiditet og livskvalitet. Biologisk behandling har vist lovende resultater med henblik på at mindske hyppighed og intensitet af recidiverende blødninger, og fremskridt inden for genetisk sekventering har åbnet nye muligheder og håb om på sigt at kunne forebygge progression af HHT-sygdom ved at identificere og forebygge »second hit«-mutationer.