Herpes simplex-encefalitis

Herpes simplex-encefalitis (HSE) er betegnelsen for
infektion af hjerneparenkymet forårsaget af herpes simplex-virus (HSV). Det er en alvorlig tilstand, som medfører en høj risiko for neurologiske sequelae og ubehandlet har en høj dødelighed.

FOREKOMST

HSE er den hyppigste form for infektiøs hjernebetændelse i den vestlige verden [1]. I et nyt dansk studium fandt man en incidens af HSE på 4,64 tilfælde pr. million indbygger pr. år, hvilket havde været stabilt i perioden 2004-2014 og uden sæsonvariation [2]. HSE kan forekomme i alle aldre og med ligelig kønsfordeling, men mere end halvdelen af tilfældene forekommer hos patienter over 45 år [3].

ÆTIOLOGI OG PATOGENESE

Hos voksne er langt størstedelen (90%) af tilfældene af HSE forårsaget af infektion med type 1 (HSV-1), mens resten skyldes HSV-2 [3]. HSV er en kappebærende dobbeltstrenget DNA-α-herpes-virus, som karakteriseres ved at etablere latent infektion, som senere kan
reaktiveres [3]. Derudover udviser HSV tropisme for neuroner, hvilket forklarer infektion i centralnervesystemet (CNS). HSE hos børn ses oftest som led i en primær infektion med HSV, mens der hos voksne oftest er tale om reaktivering fra trigeminusgangliet, da 80% af alle voksne er seropositive for HSV-1 [4]. HSE er hyppigst lokaliseret til temporallapperne og sjældnere frontallapperne. Her er virus årsag til lytisk infektion med ødem og kan i svære tilfælde føre til hæmoragisk nekrose [4].

Inden for de seneste år er der kommet ny og banebrydende viden om genetisk disposition til HSE, idet defekter i innatimmunitet er påvist at være associeret med nedsat immunologisk »genkendelse« af HSV-1 og dermed nedsat antiviral type I-interferon (interferon (IFN)-α/ß)-produktion i CNS hos en fraktion af patienter med HSE [5] (Figur 1). Denne sammenhæng blev først publiceret i 2006 i et studium, hvor man beskrev to børn, der havde HSE med defekt i UNC93B-molekylet, hvilket medførte nedsat endosomal toll-like receptor (TLR)-signalering og et markant reduceret cellulært antiviralt IFN-α/ß-respons [6]. I forlængelse heraf blev der beskrevet øget modtagelighed for HSE hos to patienter med sjældne mutationer i TLR3 [7]. Forfatterne anførte allerede dengang, at fundet åbnede for muligheden af, at TLR3 havde en rolle i CNS infektioner med HSV og potentielt andre neurotrope virus. Baseret på en teoretisk forudsigelse om, at andre molekyler, der havde en rolle i viral RNA-genkendelse nedstrøms for TLR3, kunne være associeret med HSE, blev der herefter identificeret en patient med mutation i genet, der koder for adaptormolekylet TRAF3 [8], to patienter med mutationer i adaptormolekylet TRIF [9] og to børn med HSE med mutation i kinasen TBK1 [10]. Senest er der identificeret en defekt i transkriptionsfaktoren IFN regulatorisk faktor (IRF)3 som genetisk ætiologi hos en voksen patient med HSE [11] (Figur 1). De initiale studier er foretaget med børn med HSE, men et senere studium tyder på, at de samme mutationer i TLR3-signalvejen også findes hos voksne patienter, og formentlig er prædisponerende faktorer for udvikling af HSE, uafhængigt af, om det drejer sig om en primærinfektion eller reaktivering fra latens [12]. Der foreligger et enkelt studium med i alt 85 franske børn med HSE, hvor der blev påvist mutationer i ovenstående molekyler i TLR3-signalvejen, og en vis andel af børnene havde familiehistorier med HSE, blodbeslægtede eller tidlig herpeskeratitis hos forældrene, alt sammen forenelige med en vigtig genetisk komponent i ætiologien til HSE [13].

En væsentlig implikation af ovenstående viden om genetisk disposition for HSE er, at der formentlig er en øget risiko for HSE-recidiv hos personer, der tidligere har haft HSE og defekter i IFN-produktionen. Således har man i en nyligt publiceret opgørelse, om end med et begrænset antal patienter, fundet recidiv hos 66% (4/6) børn med defekter i TLR3-signalvejen mod en
recidivfrekvens i resten af kohorten på omkring 10% (12/120) [14]. Dette rejser vigtige, men endnu uafklarede spørgsmål om genetisk testning, profylaktisk behandling med aciclovir og intensiveret behandling hos patienter og familiemedlemmer med disse defekter i TLR3-signalvejen og nedsat IFN-produktion i CNS.

SYMPTOMATOLOGI

Symptombilledet for HSE kan være varierende med relativt ukarakteristiske symptomer. Det er vigtigt at påbegynde behandling med aciclovir, så snart den kliniske mistanke opstår, selvom det kan være på et uklart diagnostisk grundlag. De mest fremtrædende symptomer hos voksne er feber, hovedpine, bevidsthedspåvirkning samt evt. personlighedsændring, kramper og fokale neurologiske udfald [3] (Tabel 1). Specielt kan kramper være en alvorlig manifestation af HSE og kan forekomme enten som led i den akutte tilstand eller udvikles efterfølgende på grund af strukturel hjerneskade. De relativt ukarakteristiske symptomer ved HSE gør, at det ikke klinisk er muligt at skelne HSE fra andre former for CNS-infektion/inflammation eller psykose, hvorfor diagnostikken primært er baseret på de parakliniske undersøgelser.

DIAGNOSTIK

Paraklinik

Ved mistanke om HSE foretages der lumbalpunktur, der typisk vil vise mononukleær pleocytose med forhøjet proteinniveau, men normalt spinalglukoseniveau [15]. Den vigtigste diagnostiske undersøgelse for at stille diagnosen er påvisning af HSV-DNA i cerebrospinalvæsken ved polymerasekædereaktion (PCR)-teknik [15]. Sensitiviteten og specificiteten for denne undersøgelse er hhv. 98% og 94% [16]. Imidlertid kan man ved en negativ HSV-PCR ikke fuldstændig udelukke HSE, hvorfor relumbalpunktur i visse tilfælde vil være indiceret, hvis der efter 3-7 dage fortsat er klinisk mistanke om HSE [17]. Senere i sygdomsprocessen vil
der også kunne påvises intratekal antistofsyntese ved ELISA-teknik, men denne undersøgelse har dog en væsentligt lavere sensitivitet end relumbalpunktur [16]. Det skal her anføres, at immunsupprimerede patienter (for eksempel sekundært til hiv, immunmodulerende behandling, organtransplantation eller cancer) sjældnere end immunkompetente har pleocytose, sjældnere har klassiske symptomer, kan have atypiske neuroradiologiske fund og ofte har et mere fulminant forløb [18].

Radiologiske og neurofysiologiske fund

MR-skanning af cerebrum er den mest sensitive skanningsmetode til påvisning af HSE, da den kan vise tidlige forandringer i hjernen. Frontotemporale, asymmetriske hyperdense læsioner ses på de T2-vægtede MR-skanningssekvenser. I særlig grad benyttes FLAIR-sekvensen til påvisning af sådanne forandringer, omend nyere studier har vist, at diffusionsvægtede sekvenser synes at være mere sensitive end FLAIR i det tidlige forløb af HSE [19].

Karakteristiske fund ved MR-skanning vil være inflammatoriske tegn med høj signalintensitet temporalt samt en mild masseffekt. Fund af bilateral involvering og læsioner uden for temporallapperne og den limbiske region tyder på anden diagnose end HSE [20]. Elektroencefalografiundersøgelse kan medvirke til at understøtte diagnosen og viser næsten altid abnormt resultat hos patienter med HSE [21]. Denne undersøgelse benyttes dog sjældent i den akutte diagnostik, men specielt for at adskille HSE fra for eksempel status epilepticus.

Diagnostisk kodning

Der er for nylig foretaget et epidemiologisk studium af den diagnostiske kodning for HSE i Danmark i perioden 2004-2014, hvor tre specifikke ICD-10-koder for HSE i Landspatientregistret blevet valideret [22]. Valideringen resulterede i fund af en samlet positiv prædiktiv værdi på 58% [22], hvilket kan have flere årsager, men det tyder på et behov for en mere strømlinet diagnosticeringsproces og en mere præcis brug af diagnosekoder for HSE. Flere af de fejldiagnosticerede patienter havde i stedet varicella zoster-virus-encefalitis eller meningitis af anden viral ætiologi [22].

BEHANDLING

HSE behandles med antiviral terapi i form af intravenøs infusion af aciclovir (10 mg/kg × 3) i 14-21 dage [17]. Aciclovir er generelt veltålt, men der ses bivirkninger i form af nefrotoksicitet og neurotoksicitet. Det er essentielt at starte denne behandling ved klinisk mistanke alene, da tidlig behandling har en afgørende betydning for prognosen [3].

Imidlertid er det i den akutte situation klinisk ikke muligt at skelne mellem viral encefalitis, bakteriel meningoencefalitis eller septisk encefalopati, hvorfor patienterne ligeledes bør dækkes ind med bredspektret antibiotika, indtil bakteriel infektion er udelukket. Eventuel seponering af aciclovir efter fund af negativ PCR for HSV-1/2 må bero på vurdering af den kliniske tilstand, og herunder hvor tidligt i sygdomsforløbet cerebrospinalvæsken er analyseret, da den kan udkomme falsk negativ i de første døgn [17]. Hos immunsupprimerede patienter må man som tidligere anført overveje at behandle efter andre kriterier og på videre indikation [18].

Foruden aciclovirbehandling kan en række former for adjuverende behandling overvejes. Kramper er et vigtigt klinisk problem, men i et nyligt publiceret Cochranereview konkluderede man, at der ikke eksisterede sikker evidens for en eventuel effekt af antiepileptisk medicin til hverken primær eller sekundær forebyggelse af kramper [23].

Herudover pågår der i øjeblikket et multinationalt randomiseret studie, hvor man undersøger eventuel positiv effekt af adjuverende behandling med kortikosteroidet dexamethason i analogi til brugen hos patienter med purulent meningitis [24]. Endelig har man
i et multinationalt studie forsøgt med tre måneders efterfølgende behandling med valaciclovir, uden at man fandt nogen gunstig effekt på langtidsprognosen [25].

KOMPLIKATIONER OG PROGNOSE

HSE er som tidligere beskrevet en alvorlig sygdom, og ubehandlet vil dødeligheden være op mod 70% [3].
I de nyeste studier har man beskrevet etårsdødeligheden til at være 10-18% [2, 26]. Morbiditet i form af neurologiske sequelae ses hos op mod halvdelen af de overlevende patienter [27]. Nyere studier på dette felt har overraskende vist en association mellem overstået HSE og efterfølgende udvikling af autoimmun encefalitis med anti-N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptorantistoffer [28, 29]. Mulige patogenetiske mekanismer, som har været foreslået, inkluderer molecular mimicry gennem krydsreaktion mellem HSV og neuronale strukturer eller alternativt brist i immunologisk tolerans over for NMDA-receptoren og andre neuronale overfladeantigener, der er eksponeret til immunsystemet efter vævsdestruktion i et inflammeret miljø [28, 29].

De vigtigste faktorer, der prædikterer en dårlig prognose, er høj alder, graden af bevidsthedspåvirkning (specielt Glasgow comaskala-score < 6), varighed til start af behandling > 4 dage og udtalt påvirkning af hjerneparenkymet [2, 3, 17, 26]. I et dansk studium fra 2015 blev specielt HSE fundet at være associeret med efterfølgende markant nedsat beskæftigelse/erhvervsevne og øget behov for pension, hvilket igen understreger sygdommens alvor og behovet for øget fokus på både forebyggelse, behandling og opfølgning [30].

KONKLUSION

HSE er en alvorlig sygdom, som fortsat har en relativ høj mortalitet og morbiditet. Hyppigheden af HSE har
i en årrække været stigende, muligvis på grund af forbedret diagnostik, men i Danmark synes forekomsten at have været relativt stabil på 4,64 tilfælde pr. million pr. år. Selv om antiviral behandling med aciclovir har bedret prognosen for sygdommen, er det ikke lykkes at udvikle nye forbedrede eller alternative antivirale eller antiinflammatoriske stoffer siden introduktion af aciclovir i 1980’erne, og der er derfor fortsat behov for kliniske studier, hvor man undersøger effekten af for eksempel adjuverende glukokortikoid eller IFN-α/ß. Nyere studier har frembragt større forståelse af den genetiske og immunologiske basis for udvikling af HSE, og man har påvist, at defekter i TLR3 signalvejen, som resulterer i insufficient IFN-α/ß-produktion, er en medvirkende årsag til HSE hos børn og voksne. Det er dog fortsat et åbent spørgsmål, hvorfor disse innate immundefekter bevirker selektiv øget modtagelighed for netop infektion med HSV-1/2, om der findes defekter i andre cellulære signalveje hos patienter med HSE, og ikke mindst hvor stor en andel af HSE-tilfældene, der er delvist genetisk betingede. Der er således fortsat mange uafklarede spørgsmål relateret til forståelsen af sammenhængen mellem genetiske og immunologiske defekter i innat immunitet og udvikling af HSE, og specielt bliver det en stor udfordring i fremtiden at translatere denne nye viden til forbedret diagnostik, profylakse og behandling af patienter med HSE.

Korrespondance: Laura Krogh Jørgensen. E-mail: laujoerg@rm.dk

Antaget: 25. oktober 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 9. januar 2017

Interessekonflikter: ingen.