Herpesvirus 8, Kaposis sarkom og andre lymfoproliferative sygdomme

Human herpesvirus 8 (HHV- 8) blev identificeret i 1994 i væv fra kutan Kaposis sarkom (KS) hos en hiv-smittet person (1). HHV-8 er påvist ved andre lymfoproliferative tilstande, herunder primær effusionslymfom (2) og multicentrisk Castlemans sygdom (3).

HHV-8 er et γ -2-herpesvirus af genus rhadinovirus; det foreløbig eneste gamma 2-herpesvirus, der inficerer mennesker. Virus inficerer bl.a. lymfocytter, monocytter, endotel og keratinocytter. Heparansulfat på overfladen af celler menes at fungere som receptor for HHV-8 gennem binding af K8.1-proteinet (4). Der er tre stammer (A, B og C), der varierer i geografisk forekomst (5).

Størrelses- og strukturmæssigt ligner HHV-8 andre γ -herpesviridae (6). Virus måler ca. 120-150 nm og har en elektrontæt kerne omgivet af et kapsidprotein og en kappe. Genomets ca. 170 kilobaser koder for mere end 90 gener, hvoraf ca. 50% er homologe til beslægtede herpesvirus (herpesvirus samiri og Epstein-Barr-virus).

I lavincidensområder (Nordeuropa og Nordamerika) synes smitte primært at ske gennem seksuel kontakt (7). I højincidensområder (Sydeuropa og Afrika) sker der smitteoverførsel fra mor til barn og fra børn til børn (8, 9). Symptomerne hos børn er feber og et makulopapuløst udslæt (9).

Kaposis sarkom

Kaposis sarkom (KS) er den hyppigste neoplasi blandt hiv-smittede (AIDS-KS) (10). KS blev først beskrevet i 1872 som en benign hudtumor hos ældre mænd (klassisk KS). Ved transplantation og immunosuppressiv behandling optræder der en form af KS, der regredierer ved ophør af immunosuppression. I Afrika findes KS endemisk.

Epidemiologien af AIDS-KS antydede en seksuelt overført infektiøs ætiologi, idet AIDS-KS optrådte tyve gange hyppigere blandt mænd, der var smittet gennem seksuel kontakt til andre mænd, end blandt personer der var smittet parenteralt (stofmisbrug og faktor VIII-substitution) (11). Chang et al benyttede sig af en raffineret molekylærbiologisk teknik (representational difference analysis ) til at identificere unikke DNA-sekvenser i væv fra KS-læsioner (1), og kort tid efter identificerede man virus (12).

Ved PCR-baserede analyser er der påvist HHV-8 ved alle fire former af KS (13). In situ-hybridisering viser, at HHV-8-DNA og -RNA er lokaliseret til tenceller, endotel, og monocytter i tumoren (14). HHV-8-DNA optræder i perifert blod før udviklingen af AIDS-KS (15), og man kan påvise øget virusreplikation umiddelbart før symptomatisk KS (16).

I en kohorte af hiv-smittede fandt man anti-HHV-8-antistoffer hos 32 af 48 (67%) personer med AIDS-KS, hvorimod kun syv af 54 (13%, p < 0,0001) uden AIDS-KS havde påviselige anti-HHV-8-antistoffer (17). I andre seroprævalensundersøgelser har man påvist anti-HHV-8-antistoffer hos ca. 80% af personerne med AIDS-KS (18, 19). Serokonvertering sker mellem seks og 75 måneder før udviklingen af AIDS-KS, om end man må formode, at inkubationstiden kan være væsentlig længere (19).

KS regredierer efter immunrestitution under antiretroviralbehandling, men HHV-8 persisterer i perifert blod (20).

Primær effusionslymfom

Primær effusionslymfom (PEL) er en sjælden type af non-Hodgkin B-cellelymfom, der næsten udelukkende forekommer hos hiv-smittede, og som vokser i hulrum (pleura, pericardium og peritoneum) (21). PEL har en intermediær immunfænotype, og det er karakteristisk, at de mangler c-myc-genrearrangering. Cesarman et al undersøgte 193 lymfomer for HHV-8 (2). Heraf var 42 fra hiv-seropositive, og de resterende 151 var fra hiv-seronegative personer. HHV-8 blev kun påvist i de otte lymfomer, der var klassificeret som PEL (alle hiv-seropositive).

Castlemans sygdom

Castlemans sygdom er en lymoproliferativ lidelse som inddeles i lokal (LCS) og multicentrisk (MCS) baseret på kliniske kriterier, og i tre histologiske varianter (hyalin vaskulær, plamacelle og blandet type) (22). Symptomerne inkluderer feber, generaliseret lymfeknudesvulst, træthed, hepatosplenomegali og pancytopeni. LCS kan helbredes med kirurgi, hvorimod MCS behandles med kemoterapi, steroid eller eksperimentelt med antistoffer (anti-IL6-receptor eller anti-CD20-antistoffer). Sygdommen forekommer hos såvel hiv-seropositive som hiv-seronegative personer, og MCS optræder ofte associeret med KS. I et studie påviste man HHV-8-DNA i 14 af 14 tilfælde af hiv-associeret MCS, og i syv af 17 non-hiv-associerede tilfælde af MCS (3). Derimod påviste man kun HHV-8-DNA i én af 34 lymfeknudebiopsier fra hiv-seronegative uden symptomer på MCS. Forværring i symptomer er korreleret til øget HHV-8-viræmi (23).

Mulige onkogene mekanismer

HHV-8 adskiller sig fra andre herpesviridae ved at have et større antal gener, der er homologe til gener hos mennesker (6). Virus koder bl.a. for latent nukleærantigen, som binder sig til p53 og associerer viral-DNA til human-DNA under mitosen, et viralcyklin, der aktiverer cyklinafhængige kinaser og derved hindrer celler i at blive i G1-fase, en konstitutivt aktiveret receptor (viral interleukin 8-receptor), der muligvis er involveret i angiogenese, virale cytokiner (vMIP og vIL-6), der kan forklare nogle af de konstitutive symptomer ved KS og MCS, samt et Bcl-2-lignende protein, der hindrer apoptose.

HHV-8 er ved såvel molekylærbiologi som serologi fundet at være involveret i patogenesen til tre former af lymfoproliferativ neoplasi. Sekventering og karakterisering af HHV-8-genomet har givet indsigt i de mekanismer, der kan forklare, hvordan virus transformerer normale celler til at have et malignt potentiale. Kommende undersøgelser og kliniske studier ventes at åbne for nye behandlingsmodaliteter.

Reprints not available. Correspondence to: Thomas Benfield , infektionsmedicinsk afdeling M5132, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.

Antaget den 9. oktober 2002.

H:S Rigshospitalet, infektionsmedicinsk afdeling M5132.

1. Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, Lee F, Culpepper J, Knowles DM et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi's sarcoma. Science 1994; 266: 1865-9.
2. Cesarman E, Chang Y, Moore PS, Said J, Knowles DM. Kaposi's sarcoma-like DNA sequences in AIDS-related body-cavity-based lymphomas. N Engl J Med 1995; 332: 1186-91.
3. Soulier J, Grollet L, Oksenhendler E, Cacoub P, Cazals-Hatem D, Babinet P et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-like DNA sequences in multicentric Castleman's disease. Blood 1995; 86: 1276-80.
4. Birkmann A, Mahr K, Ensser A, Yaguboglu S, Titgemeyer F, Fleckenstein B et al. Cell surface heparan sulfate is a receptor for human herpesvirus 8 and interacts with envelope glycoprotein K8.1. J Virol 2001; 75: 11583-93.
5. Meng YX, Spira TJ, Bhat GJ, Birch CJ, Druce JD, Edlin BR et al. Individuals from North America, Australasia, and Africa are infected with four different genotypes of human herpesvirus 8. Virology 1999; 261: 106-19.
6. Jenner RG, Boshoff C. The molecular pathology of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus. Biochim Biophys Acta 2002; 1602: 1-22.I>
7. Martin JN, Ganem DE, Osmond DH, Page-Shafer KA, Macrae D, Kedes DH. Sexual transmission and the natural history of human herpesvirus 8 infection. N Engl J Med 1998; 338: 948-54.
8. Plancoulaine S, Abel L, van Beveren M, Tregouet DA, Joubert M, Tortevoye P et al. Human herpesvirus 8 transmission from mother to child and between siblings in an endemic population. Lancet 2000; 356: 1062-5.
9. Andreoni M, Sarmati L, Nicastri E, El Sawaf G, El Zalabani M, Uccella I et al. Primary human herpesvirus 8 infection in immunocompetent children. JAMA 2002; 287: 1295-1300.
10. Hengge UR, Ruzicka T, Tyring SK, Stuschke M, Roggendorf M, Schwartz RA et al. Update on Kaposi's sarcoma and other HHV8 associated diseases. Part 1: epidemiology, environmental predispositions, clinical manifestations, and therapy. Lancet Infect Dis 2002; 2: 281-92.
11. Beral V, Peterman TA, Berkelman RL, Jaffe HW. Kaposi's sarcoma among persons with AIDS: a sexually transmitted infection? Lancet 1990; 335: 123-8.
12. Foreman KE, Friborg J Jr, Kong WP, Woffendin C, Polverini PJ, Nickoloff BJ et al. Propagation of a human herpesvirus from AIDS-associated Kaposi's sarcoma. N Engl J Med 1997; 336: 163-71.
13. Huang YQ, Li JJ, Kaplan MH, Poiesz B, Katabira E, Zhang WC et al. Human herpes-like nucleic acid in various forms of Kaposi's sarcoma. Lancet 1995; 345: 759-61.
14. Huang YQ, Li JJ, Zhang WG, Feiner D, Friedman-Kien AE. Transcription of human herpesvirus-like agent (HHV-8) in Kaposi's sarcoma. J Clin Invest 1996; 97: 2803-6.
15. Whitby D, Howard MR, Tenant-Flowers M, Brink NS, Copas A, Boshoff C et al. Detection of Kaposi's sarcoma associated herpesvirus in peripheral blood of HIV-infected individuals and progression to Kaposi's sarcoma. Lancet 1995; 346: 799-802.
16. Quinlivan EB, Zhang C, Stewart PW, Komoltri C, Davis MG, Wehbie RS. Elevated virus loads of Kaposi's sarcoma-associated human herpesvirus 8 predict Kaposi's sarcoma disease progression, but not elevated levels of human immunodeficiency virus type 1 do not. J Infect Dis 2002; 185: 1736-44.
17. Miller G, Rigsby M, Heston L, Grogan E, Sun R, Metroka C et al. Antibodies to butyrate-inducible antigen of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus in patients with hiv-1 infection. N Engl J Med 1996; 334: 1292-7.
18. Simpson GR, Schulz TF, Whitby D, Cook PM, Boshoff C, Rainbow L et al. Prevalence of Kaposi's sarcoma associated herpesvirus infection measured by antibodies to recombinant capsid protein and latent immunofluorescence antigen. Lancet 1996; 348: 1133-8.
19. Gao SJ, Alsina M, Deng JH, Harrison CR, Montalvo EA, Leach CT et al. Antibodies to Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus 8) in patients with multiple myeloma. J Infect Dis 1998; 178: 846-9.
20. Benfield TL, Kirk O, Elbrond B, Pedersen C. Complete histological regression of Kaposi's sarcoma following treatment with protease inhibitors despite persistence of HHV-8 in lesions. Scand J Infect Dis 1998; 30: 613-5.
21. Nador RG, Cesarman E, Chadburn A, Dawson DB, Ansari MQ, Sald J et al. Primary effusion lymphoma: a distinct clinicopathologic entity associated with the Kaposi's sarcoma-associated herpes virus. Blood 1996; 88: 645-56.
22. Herrada J, Cabanillas F, Rice L, Manning J, Pugh W. The clinical behavior of localized and multicentric Castleman disease. Ann Intern Med 1998; 128: 657-62.
23. Grandadam M, Dupin N, Calvez V, Gorin I, Blum L, Kernbaum S et al. Exacerbations of clinical symptoms in human immunodeficiency virus type 1-infected patients with multicentric Castleman's disease are associated with a high increase in Kaposi's sarcoma herpesvirus DNA load in peripheral blood mononuclear cells. J Infect Dis 1997; 175: 1198-201.