Hiv-associeret lipodystrofisyndrom

I 1996 blev hiv-1-proteasehæmmere (PI) introduceret og i kombination med nukleosidanaloger (NRTI) benævnt høj-aktiv antiretroviral terapi (HAART). I de følgende år reduceredes prævalensen af aids-definerende sygdom med 90% og mortaliteten med 80%. I de seneste 5-6 år har hiv-patienter i HAART og de behandlende læger rapporteret om ændret fedtfordeling benævnt hiv-associeret lipodystrofisyndrom (HALS). HALS-patienter har typisk subkutan fedtatrofi lokaliseret til ansigtet og ekstremiteterne, og ofte ses der en samtidig intraabdominal fedtakkumulation (Fig. 1 ).Syndromet er associeret med insulinresistens og dyslipidæmi, og man forventer en øget risiko for udvikling af type 2-diabetes og kardio-vaskulære sygdomme.

Vi beskriver i denne statusartikel diagnostik, prævalens, metaboliske komplikationer, risikofaktorer og patogenese ved HALS.

Diagnostik og prævalens

Kasuistisk blev ændret fedtfordeling i form af lipomatose første gang beskrevet i 1997 hos en patient i HAART. Som sygdomsenhed blev HALS beskrevet af Carrs gruppe i starten af 1998 [1]. De fandt i en australsk kohorte af PI-behandlede, mandlige hiv-patienter (n=116), at 64% af patienterne efter gennemsnitlig 14 måneders PI-behandling havde fået betydende perifer lipoatrofi i ansigtet og på ekstremiteterne i forhold til en kontrolgruppe af hiv-patienter, der ikke havde fået PI. HALS-patienterne havde forhøjede fastetriglycerid, totalkolesterol, fasteinsulin og C-peptid, men normalt faste-glu-kose. I efterfølgende arbejder er HALS fænotypisk hyppigst beskrevet ved en kombination af perifer fedtatrofi og intraabdominal fedtakkumulation (Fig. 1). I fem større prævalensstudier af HALS er den kombinerede lipodystrofi (mixed type ) fundet i 38-54%, den isolerede perifere lipoatrofi i 25-34%, mens isoleret central fedtakkumulation er fundet i 13-34% af tilfældene [2-6]. Patienter med isoleret fedtakkumulation bliver sjældent accepteret som havende HALS.

Chen et al har for nylig gennemgået 22 arbejder, der inkluderede 3.114 patienter. HALS-prævalensen i vestlige kohorter varierede fra 8% til 84% med et gennemsnit på 42% [7]. Denne betydelige variation er formodentlig betinget af manglende konsensus om diagnosen. Hvis en prævalensrate på 42% lægges til grund for HALS blandt hiv-patienter i HAART, vil der i USA være ca. 125.000, i EU ca. 100.000 og i Danmark ca. 800 patienter med HALS.

Diagnosticeringen af HALS har primært været baseret på selvrapportering af fedtfordeling efter påbegyndelse af HAART. I de bedste studier er beskrivelserne baseret på spørgeskemaer indeholdende oplysninger om, hvorvidt patienten har fået tyndere ekstremiteter, mere tydelige vener, indsunkne kinder, øget abdominalomfang, fedtakkumulation i nakken og subkutane lipomer samt lægens vurdering af, om patienten har mindst et af disse tegn på fedtomfordeling. I enkelte studier angives op til 98% konkordans i andre blot 50% mellem patient- og lægerapportering om fedtforandringer. Rapporteringen er vanskeliggjort af en stor variation i den normale fedtfordeling mellem slanke og obese personer og den deraf store forskel i legemsopfattelse. Desuden sker fedtforandringerne over måneder og enkelte gange over år, hvilket komplicerer en tidlig diagnose især hos obese patienter og kvinder, der har en relativt øget subkutan fedtmasse. I en del studier har man ikke differentieret mellem tab af fedtmasse, som bl.a. ses hos patienter med hiv-wasting pga. sygdommen per se og en reel ændret fedtfordeling.

Tidligere casedefinerende studier har været små og har inkluderet patienter fra et begrænset geografisk område. I marts 2003 publicerede The HIV Lipodystrophy Case Definition Study Group i Lancet et casedefinerende studie med 1.081 hiv-patienter fra 32 centre i en række vestlige lande [8]. På baggrund af 417 patienter med »sikre tegn« på HALS og 371 patienter uden tegn på HALS, rapporteret af såvel patienter som behandlere, har man konstrueret en relativ kompleks scoringsmodel, der inkluderer bestemmelse af intra/ekstra-abdominal fedtratio med CT, bestemmelse af trunkal/ekstremitetsfedtratio og underekstremitetsfedtprocent med DEXA, alder, køn, varighed af hiv-infektionen, klinisk stadie af hiv, talje-hofte-ratio, anion-gap og high density lipoprotein (HDL)-kolesterol. Modellen har en sensitivitet på 79% og en specificitet på 80% (scoringssystemet kan ses på http://www.med.unsw. edu.au/nchecr). Hvis man ikke inkluderer de billeddiagnostiske undersøgelser (CT og DEXA) reduceres sensitiviteten til 73% og specificiteten til 71%. Sidstnævnte giver modellen store begrænsninger som klinisk og epidemiologisk redskab. De risikofaktorer, LDCase Definition Study Group inkluderer i modellen, herunder hiv-infektionens varighed og sværhedsgrad, graden af immunrekonstitution i forbindelse med HAART, patienternes ernæringsmæssige tilstand, alder og køn, har alle været identificerede i tidligere tværsnitsundersøgelser.

Metaboliske komplikationer

Patienter med fænotypisk lipodystrofi har i varierende grad metaboliske ændringer i form af dyslipidæmi og nedsat glukosetolerance eller insulinresistens. De metaboliske ændringer kan forekomme, før der observeres en ændring i fedtfordelingen. Hos patienter i effektiv HAART og især PI-behandlede har man i mange undersøgelser påvist forhøjede fasteværdier af insulin og C-peptid, hvorimod fasteglukose oftest findes normalt. Med hyperinsulinæmisk euglukæmisk clamp-teknik er der påvist nedsat insulinfølsomhed, og efter oral glukosebelastning er der fundet nedsat glukosetolerance hos HALS-patienter. Insulinresistens har hos hiv-negative patienter stærkt sammenfald med øget risiko for hjerte-kar-sygdom og type 2-diabetes, og må hos hiv-positive patienter med HALS frygtes at kunne forårsage en tilsvarende stigning. I den forbindelse er det dog interessant, at det netop publicerede retrospektive HIV Veteran Study fra USA med godt 35.000 patienter inkluderet har indikeret, at PI-behandling er kardioprotektiv for hiv-patienter [9]. Copenhagen HIV Programme har med deres store prospektive DAD-studie, der netop er publiceret, ikke kunnet påvise en sådan sammenhæng.

Hyperlaktatæmi (plasmalaktat > 2,5 mmol/l) er sammenfaldende med brug af NRTI og ses asymptomatisk hos cirka 9% af patienterne i behandling med NRTI og hos 2% af de hiv-patienter, der ikke er startet i antiretroviralbehandling. Symptomatisk ses det hos 1,5-2,5% som træthed, vægttab, kvalme, abdominalsmerter, dyspnø, arytmier og leverpåvirkning.

Patogenese

Mekanismen, hvorved HAART-behandling kan inducere den ændrede fedtfordeling, er fortsat ikke belyst tilstrækkeligt, men der foreligger mange hypoteser og en del data, der indirekte indikerer, at såvel NRTI som PI via forskellige mekanismer kan initiere de metaboliske og dermed potentielt de morfologiske ændringer.

Carr fremsatte i 1998 på baggrund af aminosyrehomologi mellem hiv-proteasen og cytoplasmatisk retinoid-syre-bindende protein den hypotese, at PI ved en direkte effekt på receptoren kunne resultere i adipocytapoptose. Sekundært kunne PI ved hæmning af lipoproteinreceptorrelateret protein (LRP) nedsætte LRP-lipoproteinlipaseaktiviteten og dermed nedbrydning af triglycerider i plasma resulterende i insulinresistens. Ved senere krystallografiske undersøgelser har man imidlertid ikke kunnet bekræfte en tredimensional lighed mellem proteinerne, og inaktivering af LRP i mus medførte ikke hyperlipidæmi. In vitro undersøgelser i præadipocytter har vist, at forskellige PI'er kan hæmme adipocytdifferentieringen. I undersøgelser med indinavir (PI) og saquinavir (PI) har man vist, at disse i adipocytkulturer akut kan hæmme den insulinstimulerede glukoseoptagelse medieret af glukosetransportøren GLUT-4. Der er imidlertid endnu ingen undersøgelser, der kan bekræfte sammenhængen mellem de observerede metaboliske forstyrrelser og den ændrede fedtfordeling.

Brinkman foreslog på baggrund af ligheden med multipel symmetrisk lipomatose, at HALS kunne være en nukleosid-analoginduceret mitokondriesygdom [10]. NRTI kan i varierende grad hæmme DNA-polymerase-gamma og dermed inducere de velkendte symptomer på mitokondriesygdom herunder myo-neuro- og hepatotoksicitet samt hyperlaktatæmi. Ved undersøgelser på patienter med HALS har man imidlertid ikke været i stand til at påvise en defekt i den mitokondrielle kapacitet i skeletmuskelvæv, og sammenhængen mellem hyperlaktatemi og HALS er endnu uafklaret. Resultaterne af epidemiologiske undersøgelser har dog indikeret, at lipoatrofi i særlig grad er relateret til behandling med NRTI, og specielt aktuel stavudinterapi [2, 5]. I epidemiologiske undersøgelser er det svært at korrigere for den tidligere behandling. Korrelationen til stavudin kunne afspejle, at patienter med behandlingssvigt under zidovudinterapi er skiftet til stavudin og således udgør en selekteret gruppe. Det er uafklaret, om lipoatrofi og kombineret lipoatrofi og lipoakkumulation er to adskilte sygdomme. I to større epidemiologiske undersøgelser har man ved beregning af risikofaktorer enten ikke fundet anledning til at opdele lipodystrofi i fænotyper, eller man har vist, at risikofaktorerne for disse to fænotypiske former for lipodystrofi overvejende er ens [2, 5]. I LDCase Definition Study fandt man, at færre end 10% af de »sikkert« lipodystrofe hiv-patienter havde »ren« fænotypisk lipoatrofi [8].

Perspektiver

Med scoringssystemet fra LDCase Definition Study er der opnået det redskab, der kan udgøre grundlaget for design af fremtidige studier til belysning af den eller de molekylærbiologiske mekanismer, som bidrager til patogenesen ved lipodystrofi. Klassifikationskriterier vil samtidig give et bedre grundlag for ved epidemiologiske studier at estimere prævalens og incidens af HALS. Der vil være behov for udvikling af et scoringssystem, der indeholder såvel en graduering af de fænotypiske forandringer som de metaboliske ændringer, før man med sikkerhed kan vurdere data fra prospektive, randomiserede og kontrollerede behandlingsundersøgelser.

Steen B. Haugaard , Infektionsmedicinsk Afdeling og Endokrinologisk Klinik, H:S Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre.
E-mail: sbhau@dadlnet.dk

Antaget den 29. juli 2003.

H:S Hvidovre Hospital, Infektionsmedicinsk Afdeling og Endokrinologisk Klinik.

Ovenstående artikel bygger på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens ti numre. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.