Hiv kan og skal behandles samtidig med tuberkulose

Tuberkulose (tb) er årsag til 25% af verdens hiv-relaterede dødsfald [1]. Det har været debatteret, om dødeligheden kan reduceres ved start af antiretroviral
terapi (ART) tidligere end hidtil anbefalet. I WHO-guidelines fra 2010 [2] blev det anbefalet, at ART påbegyndes, så snart tb-behandling tåles, hvilket kan være så tidligt som to uger og ikke senere end otte uger efter påbegyndelse af tb-behandling, men en præcisering af det optimale tidspunkt forelå ikke fra WHO. Inden for de seneste år er der publiceret flere studier, hvor man har inkluderet immunstatus, hvilket har ført til en mere nuanceret forståelse af problemstillingen. Dette afspejles også i en række andre guidelines [3]. Formålet med denne artikel er at gennemgå fordele og ulemper ved iværksættelse af tidlig ART hos patienter med hiv og tb.

Tidlig ART er ikke problemfrit, da man risikerer, at en eventuelt gavnlig effekt opvejes af en eventuelt højere risiko for immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS) (Tabel 1), hvilket er en kendt komplikation, når en patient starter ART. Kendte risikofaktorer for udvikling af IRIS er lavt CD4+-T-celletal (CD4+), dissemineret eller ekstrapulmonal tb og kort interval mellem start af behandling for en given opportunistisk infektion og ART [5].

Desuden er samtidig tb-behandling og ART kompliceret af mange interaktioner, bivirkninger og risiko for heraf følgende nedsat komplians. Behandlingsregimerne består begge af 3-4 medikamenter, og hvert enkelt af disse kan være årsag til bivirkninger hos patienten. Behandlingen af patienter, der har hiv og er koinficeret med tb, er således en balancegang mellem på den ene side, hvor hurtigt vi tør sætte ind med ART, og på den anden side, hvor længe patienten kan leve uden.

HIV OG TUBERKULOSE I DANMARK

I 2011 blev der anmeldt 380 tilfælde af tb i Danmark [6]. Blandt de hiv-positive patienter havde 2% tb [7]. Dette tal har ligget stabilt i de seneste ti år.

Taarnhøj et al [8] har undersøgt tb-incidensen og mortaliteten hos hiv-smittede patienter i Danmark. 4,5% af de undersøgte patienter med hiv fik tb i opfølgningsperioden 1995-2007. Af disse havde 67% CD4+-værdier under 200 pr. mm3, da de fik diagnosen tb. Hos 31,5% blev tb og hiv diagnosticeret samtidigt, og 76,7% af patienterne fik ikke ART, før de fik tb. Det vil således – også for behandlingen af danske patienter – have betydning at afklare problemstillingen om parallel ART og tb-behandling.

De danske retningslinjer for behandling af tb hos hiv-positive patienter findes i »Tuberkulosebekæm-pelse i Danmark, et nationalt tuberkuloseprogram« fra 2010 [9]. Her står, at »studier fra Sydafrika tyder på, at der sker en reduktion af mortaliteten ved at indlede ART så hurtigt som muligt, og de forventede bivirkninger i form af øget forekomst af IRIS er mindre end frygtet«.

EFFEKT AF TIDLIG ANTIRETROVIRAL TERAPI
VED TUBERKULOSE

Blanc et al [10] rekrutterede 778 voksne fra fem hospitaler i Cambodja. Alle var hiv-positive og positive for syrefaste bakterier. Af disse blev 661, som
alle havde nydiagnosticeret tb (> 80% pulmonal), CD4+-niveau ≤ 200 pr. mm3 og ikke tidligere havde fået ART, inkluderet i undersøgelsen. Patienterne blev sat i daglig standard-tb-behandling efter gældende WHO-guidelines og blev herefter randomise-ret til start af ART enten to uger (tidlig ART) eller
otte uger (sen ART) efter start af tb-behandling.

Hvad angår dødelighed, IRIS og bivirkninger fandt studiegruppen, at: 1) den samlede dødelighed var signifikant højere i sen ART-gruppen end i tidlig ART-gruppen, 2) risikoen for at få IRIS var signifikant højere i tidlig ART-gruppen end i sen ART-gruppen, 3) der var seks dødsfald relateret til IRIS ud af 155 tilfælde af IRIS – og alle fandt sted i tidlig ART-grup-pen, og 4) der var ingen signifikant forskel i forekomsten af bivirkninger eller toksiske dødsfald i de to grupper.

Patienterne havde alle et CD4+-niveau ≤ 200 pr. mm3, og for at undersøge om start af ART havde samme effekt hos patienter med lavere CD4+-niveau, som hos patienter med højere værdier, blev der foretaget en subgruppeanalyse af patienter med lavt CD4+-niveau. Der blev ikke fundet nogen forskel
på effekten af tidlig behandling hos patienter med CD4+-niveau ≤ 50 pr. mm3 og patienter med CD4+-niveau på 51-200 pr. mm3.

I et sydafrikansk studie, der blev afrapporteret i to forskellige publikationer, påviste man først, at start af ART under tb-behandling reducerede dødeligheden med 56%, når man sammenlignede med patienter, der først startede ART efter tilendebragt tb-behandling [11]. Efterfølgende sammenlignede Abdool Karim et al [12] to af studiegrupperne fra det oprindelige studie: en tidlig ART-gruppe og en sen ART-gruppe.

Alle patienter i studiet [12] var hiv-positive, havde påviste syrefaste stave i ekspektorat og havde et CD4+-niveau < 500 pr. mm3. I alt 429 patienter blev randomiseret; 214 til start af ART inden for fire uger efter start af tb-behandling (tidlig ART) og 215 til start af ART inden for fire uger efter afslutningen på den to måneder lange, intensive fase af tb-behandlingen (sen ART).

Studiegruppen fandt, at: 1) der var ingen signifikant forskel i dødeligheden mellem patienterne i de to grupper, 2) hos patienter med CD4+-niveau < 50 pr. mm3 var incidensen af aids-relateret sygdom eller død højere i sen ART-gruppen end i tidlig ART-grup-pen. Dette var dog kun grænsesignifikant (p = 0,06), og 3) incidensen af IRIS var signifikant højere i tidlig ART-gruppen end i sen ART–gruppen, uafhængigt af om patienterne havde et CD4+-niveau over eller under 50 pr. mm3. To patienter døde som direkte følge af IRIS, begge tilhørte tidlig ART-gruppen.

I det tredje studie [13] sammenlignede Havlir et al to patientgrupper, der fik ART henholdsvis inden for to uger (tidlig ART) og 8-12 uger (sen ART) efter start af tb-behandling. Alle patienterne var hiv-positive, havde et CD4+-niveau < 250 pr. mm3 og havde bekræftet tb (syrefaste stave i ekspektorat) eller diagnosticeret tb iht. WHO’s kliniske kriterier.

I alt 809 patienter fra fire forskellige kontinenter (69% fra Afrika, 6% fra Asien, 5% fra Nordamerika og 20% fra Sydamerika) blev randomiseret til enten tidlig ART-gruppen eller sen ART-gruppen.

Studiegruppen fandt, at: 1) der var ingen signifikant forskel i hverken dødelighed eller aids-relateret sygdom mellem patienterne i de to grupper, 2) patienter med CD4+-niveau < 50 pr. mm3 havde sig-
nifikant lavere såvel dødelighed som aids-relateret sygdom i tidlig ART-gruppen end i sen ART-gruppen, 3) risikoen for IRIS var signifikant højere i tidlig ART-gruppen end i sen ART-gruppen, men der var ingen signifikant forskel, hvad angik alvorligheden af IRIS, og 4) IRIS førte ikke til nogen dødsfald. Resultaterne fra de tre studier [10, 12, 13] er opsummeret i
Tabel 2.

EFFEKT AF TIDLIG ART VED
EKSTRAPULMONAL TUBERKULOSE

I to af de tre studier [10, 12] har man primært inkluderet patienter med pulmonal tb, men det optimale tidspunkt for start af ART afhænger i høj grad af lokalisationen af patientens tb, da resultaterne for tidlig start af ART er helt anderledes ved tb i centralnervesystemet.

Török et al [14] har undersøgt tidlig start af ART hos patienter med tuberkuløs meningitis og fandt ingen gavnlig effekt hos de patienter, der startede ART tidligt (inden for syv dage efter start af tb-behandling), frem for hos dem, der startede ART senere
(to måneder efter start af tb-behandling). Antallet
af dødsfald var således ikke signifikant forskelligt
ved tidlig versus sen ART (59,8% versus 55,6%,
p = 0,50).

Derimod var der signifikant flere patienter, der fik potentielt livstruende bivirkninger [15] i tidlig ART-gruppen end i sen ART-gruppen (80% versus 69%, p = 0,04).

Studiets resultater tyder således på, at tidlig ART ikke har en gavnlig effekt ved tuberkuløs meningitis.

DØDSFALD FORÅRSAGET AF
IMMUNREKONSTITUTIONSINFLAMMATORISK
SYNDROM

Castelnuovo et al [16] har undersøgt dødsårsagerne hos ugandiske patienter, der havde hiv og påbegyndte ART. I alt 99 (17%) af kohortens patienter døde inden for studieperioden på 36 måneder. Størstedelen (76,8%) af dødsfaldene var direkte relateret til hiv, og af disse skyldtes 16% tb. De 58 (58,6%) af dødsfaldene fandt sted i studiets første tre måneder. Heraf var 54 dødsfald direkte relateret til hiv, og fire af disse (7% af alle dødsfald i de første tre måneder) var muligvis forårsaget af IRIS og var alle en afsløring af en ukendt infektion. Baseret herpå konkluderede forfatterne, at IRIS kun havde en beskeden rolle, hvad angår dødeligheden blandt patienter, der har hiv og påbegynder ART. Det var i stedet opportuni-stiske infektioner, hyppigst neuroinfektioner, der tegnede sig for størstedelen af dødsfaldene.

DISKUSSION

Resultaterne i de beskrevne studier indikerer, at patienter, der har hiv og er koinficeret med tb, har gavn af tidlig start af ART, særligt ved svær immundefekt med lavt CD4+-niveau. Dette gælder dog ikke ved tuberkuløs meningitis. Betydningen af CD4+-niveauet fremgår klart af to af de udvalgte artikler, mens det tredje arbejde kun viser en tendens desangående. Blanc et al [10] påviste således en reduceret mortalitet hos patienter med CD4+-niveau < 200 pr. mm3, mens Abdool Karim et al [12] og Havlir et al [13] fandt reduceret mortalitet og sygdomsprogression ved CD4+-niveau < 50 pr. mm3, hvilket dog kun var grænsesignifikant hos Abdool Karim et al [12].

I WHO’s guidelines fra 2010 var patientens immunstatus ikke anført som afgørende for, hvornår ART skal startes. De ovenfor beskrevne studier viser imidlertid, at CD4+-niveauet er vigtigt og i WHO’s nyeste guidelines fra juni 2013 [17] anbefales det også, at ART startes inden for to uger hos patienter med svær immunsuppression, f.eks. CD4+ < 50
pr. mm3. I andre guidelines, f.eks. European AIDS Clinical Societys guidelines fra 2012 [3], medregnes patientens CD4+-niveau ligeledes i beslutningen om, hvornår ART skal startes.

I arbejdet publiceret af Blanc et al [10] kan der ikke påvises en forskel i de to subgrupper med CD4+-niveauer på henholdsvis under 50 pr. mm3 og 51-200 pr. mm3. Dette kan skyldes, at den mediane CD4+-værdi var markant lavere (25 pr. mm3) i dette studie end i de to andre studier, hvor man fandt en median CD4+-værdi på henholdsvis 77 pr. mm3 [13] og 150 pr. mm3 [12].

Tidligere start af ART øger risikoen for IRIS signifikant, hvilket blev påvist i alle de tre anførte studier. Dette er vigtigt at have in mente, men Castelnuovo et al [16] har påvist, at IRIS-relaterede dødsfald kun udgør en lille del af de hiv-relaterede dødsfald, mens de opportunistiske infektioner, heriblandt tb tegner sig for langt størstedelen af dødsårsagerne i ulande. Ved sufficient behandling med kortikosteroider kan IRIS ofte kontrolleres, hvilket yderligere reducerer risikoen for dødsfald forårsaget af IRIS.

De beskrevne studier er alle tre gennemført med patienter fra geografiske områder med høj forekomst af tb. I Danmark er forekomsten af tb lav og derfor en mindre trussel mod hiv-positive patienter, hvorfor ovenstående betragtninger ikke nødvendigvis kan overføres til danske forhold. Alligevel er opsporing og behandling af tb vigtig, da forekomsten og mortaliteten, også i Danmark, fortsat er betydelig. Trods vores resurser til at følge patienterne tættere og starte ART tidligere end i ulande, er en stor del af de danske patienter, der har hiv og diagnosticeres med tb, alvorligt immunsupprimerede – og mange af disse patienter er ikke sat i behandling med ART [8]. Det synes rimeligt at antage, at patienter, der har hiv og tb i Danmark, på trods af de ikke ellers sammenlignelige forhold, også vil have gavn af at starte ART tidligt.

KONKLUSION

Nydiagnosticerede patienter med hiv og tb bør ved lavt CD4+-niveau starte ART i løbet af 2-3 uger efter start af sædvanlig firestofs-tb-behandling, dog ikke ved mistanke om tb-neuroinfektion.

Den signifikant forøgede risiko for IRIS ved tidlig ART bør ikke medføre udsættelse af ART, da der er mulighed for at behandle IRIS, og da den rapporterede dødelighed af IRIS er lav.

Korrespondance: Sarah von der Maase, Vestervang 9, 971, 8000 Aarhus C.
E-mail: sarah_-vdm@hotmail.com

Antaget: 9. september 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 3. februar 2014.

Interessekonflikter: