Hjerneskademarkøren S100B kan mindske brugen af computertomografi ved lette hovedtraumer - sekundærpublikation

Risikoen for komplikationer efter et let hovedtraume er lav, men da disse er potentielt livstruende, sker der i dag en betydelig overdiagnostik. Computertomografi (CT) eller indlæggelse med henblik på observation er den aktuelle anbefaling, men begge muligheder har ulemper. Kliniske studier har vist, at hjerneskademarkøren S100B har en mulig plads i diagnostikken. Specificiteten af S100B er lav, men en høj sensitivitet resulterer i en klinisk anvendelig høj negativ prædiktiv værdi. Brugen af S100B vil kunne mindske anvendelsen af CT eller indlæggelse med henblik på observation med over 30%.

I Danmark behandler alle sygehuse med akutmodtagelse patienter med hovedtraumer. Disse traumer er årsag til betydelig mortalitet og morbiditet og er den vigtigste årsag til død hos yngre mennesker [1]. Lette hovedtraumer (mild head injury), ofte benævnt »commotio cerebri« eller »hjernerystelse«, udgør op til 95% af hovedtraumerne [1]. Hos disse patienter anbefales i dag computertomografi (CT) eller indlæggelse mhp. observation [1]. Retningslinjerne er valideret mhp. sikkerhed og sundhedsøkonomiske forhold, men er ofte blevet kritiseret og bygger på en potentiel usikker patientanamnese og objektiv undersøgelse. Flere nyere studier har vist, at proteinet S100B kan have en plads i udredningen af disse patienter [2-7].

Definition af lettere hovedtraume

Der findes flere klassifikationer af hovedtraumer, men alle har til hensigt at stratificere risikoen for intrakranielle komplikationer. Disse komplikationer er kun klinisk relevante, hvis de kræver specifik behandling - dvs. i første omgang neurokirurgisk intervention. De mildeste hovedtraumer, ofte benævnt »minimale hovedtraumer«, indebærer ingen risiko for relevante intrakranielle komplikationer, mens »middelsvære og svære hovedtraumer« har en betydelig komplikationsrisko [1]. Mellem disse grupper findes »lette hovedtraumer«, hvor risikoen for betydende intrakranielle komplikationer er lav, men da disse sjældne komplikationer er potentielt livstruende, sker der i dag en betydelig overdiagnostik.

De fleste definitioner af lette hovedtraumer inkluderer en kortere periode med bevidsthedstab og/eller amnesi, samt et nedsat bevidsthedsniveau. I 1995 publicerede Stein & Spettell deres klassifikation af hovedtraumepatienter, der er baseret på 25.000 patienter, hvor Glasgow Coma Scala (GCS) 14-15 indgik i kriterierne for et let hovedtraume. Denne klassifikation er brugbar, idet de patienter, der efter denne klassifikation havde et let hovedtraume, havde en lav, omend ikke betydningsløs risiko for relevante intrakranielle komplikationer (2,5% risiko for akut behov for neurokirurgisk intervention). Definitionen fra Stein & Spettell indgår i Skandinavisk Neurotraumekomites retningslinjer for behandling af patienter med hovedtraume [1].

Nuværende visitationskriterier

Retningslinjer vedrørende udredning af patienter ved hjælp af en klinisk test er altid en balance mellem sensitivitet og specificitet og - mere klinisk relevant - positiv prædiktiv værdi (PPV) og negativ prædiktiv værdi (NPV). Behovet for høj PPV (og dermed lavere NPV) eller høj NPV (og dermed lavere PPV) beror på sygdommens natur. Hos den aktuelle patientgruppe er der behov for en høj NPV, så man med høj sikkerhed kan udelukke intrakranielle komplikationer. Dette medfører en lavere PPV, hvilket i klinisk praksis indebærer en beregnet overdiagnostik. Denne overdiagnostik må inden for rimelige grænser accepteres for at opnå målet om ikke at overse potentielt livstruende komplikationer. Risikoen for disse komplikationer er lav efter et let hovedtraume; i litteraturen er den ca. 1% for neurokirurgikrævende intrakranielle komplikationer og 5-10% for patologiske CT-fund [1, 8].

Et klinisk relevant problem i akutmodtagelsen af patienter med lette hovedtraumer er, om man skal foretage CT af cerebrum, om disse patienter bør indlægges til observation, eller om de kan udskrives. Skandinavisk Neurotraumekomites retningslinjer er, at patienterne skal gennemgå CT af cerebrum, og at patienten kan udskrives med vejledning, såfremt skanningen er normal [1]. Indlæggelse til observation er andetvalg, da dette er mere resursekrævende personale- og omkostningsmæssigt og rent klinisk ikke er bedre end CT. Da komplikationsfrekvensen efter lette hovedtraumer er lav, indebærer de aktuelle retningslinjer, at flertallet af CT'erne er normale.

Mindre børn er ofte vanskelige at vurdere klinisk. CT og overvågning på afdelingen kan også indebære praktiske vanskeligheder. Strålingshygiejneaspektet er vigtigt og er blevet endnu mere aktuelt efter rapporter om skadelige seneffekter af CT hos mindre børn. Lette hovedtraumer hos denne patientgruppe bør derfor håndteres efter tilpassede retningslinjer med en strengere CT-indikation og lavere stråledosis.

Nyere forslag til retningslinjer

For at mindske antallet af CT'er og indlæggelser mhp. observation har flere grupper forsøgt at videreudvikle eksisterende retningslinjer. Baseret på anamnese og klinisk undersøgelse findes f.eks. CT in Head Injured Patients (CHIP) [8], Canadian CT Head Rule (CCHR) [9] og New Orleans Criteria (NOC) [10]. I teorien kan disse retningslinjer med høj sikkerhed identificere patienter med klinisk relevante intrakranielle komplikationer og dermed reducere anvendelse af CT med 23-46%. I en omfattende vurdering noteredes det dog, at 10% af lægerne anså CCHR og NOC for ubehagelige at applicere på visse patienter, og at 5% af lægerne misforstod retningslinjerne, så de ikke bestilte CT, når det var indiceret. Retningslinjer har endvidere generelt begrænset effekt på lægers håndtering af patienter, specielt når disse baseres på subjektive parametre som anamnese og klinisk vurdering. Endelig er 30-50% af patienter med hovedtraume påvirkede af ethanol, hvilket yderligere komplicerer anamneseoptaget, den klinisk undersøgelse og videre håndtering af patienten.

Hjerneskademarkører

Blodprøver anvendes klinisk til at diagnosticere sygdomme med eller bedømme sandsynlighed for sygdom. Selv om de ikke kan erstatte den kliniske vurdering af patienten, kan blodprøver tilføre et objektivt supplement til patientudredningen. Velkendte eksempler på sådanne blodprøver er D-dimer ved venøs tromboemboli, kreatinkinase ved muskelskade, alaninamnotransferase ved leverskade og troponin ved myokardieiskæmi. I dag findes der ingen markører for hjerneskade i rutinemæssig klinisk brug.

S100B er et protein, der hovedsageligt dannes i hjernens støttevæv (gliaceller), og proteinet kan lække via blod-hjerne-barrieren ved hjerneskade [2-7]. S100B findes i lave koncentrationer hos raske personer (øvre 95%-referenceinterval 0,10 mikrogram/l), fremkommer hurtigt i blodet efter et hovedtraume og har en kort halveringstid på 30-90 minutter [7]. Muligheden for at anvende S100B ved visitationen af patienter med lette hovedtraumer er beskrevet siden 1996 [7].

Seks studier, som indbefattede næsten 2.000 prospektivt inkluderede patienter, hvor S100B er anvendt til visitation af patienter med lette hovedtraumer, har vist, at S100B kan anvendes til at selektere patienter, som ikke behøver CT eller indlæggelse (3-8). NPV (med S100B < 0,10 mikrogram/l inden tre timer efter traumet) er over 99,5% for alle patologiske CT-fund og 100% for klinisk relevante CT-fund med behov for neurokirurgisk intervention (Tabel 1). Ved hjælp af S100B kan man teoretisk reducere CT-anvendelsen med over 30% med uændret patientsikkerhed. Disse tal er sammenlignelige - om ikke bedre - end de tidligere nævnte nyere kliniske retningslinjer (Tabel 2). S100B er desuden fri for subjektive tolkningsfejl og påvirkes ikke af alkoholindtag ved hovedtraume [6].

En praktisk anvendelig biomarkør kræver analysemulighed hele døgnet samt hurtig analysesvartid. I dag findes apparatur til S100B-analyse på de fleste danske hospitaler. Analysetiden for S100B er 30-45 minutter, hvortil kommer tid til transport og prøvehåndtering. Dette svarer til en veletableret blodprøve som C-reaktivt protein. S100B, der er bestilt som akutprøve, koster ca. 150-200 kr., mens en CT koster 1.500-2.000 kr. og et døgns observation 5.000-7.000 kr. Den potentielle sundhedsøkonomiske gevinst er åbenbar.

Specificiteten af S100B er lav. Høje koncentrationer af S100B er påvist ved knoglefrakturer og multitraumer uden påviselig hjerneskade [7], hvilket begrænser den PPV (Tabel 1).

S100Bs evne til at identificere patienter med epidural blødning er blevet betvivlet, da disse patienter i den tidlige fase ikke behøver at have parenkymskade. Alle patienter med epidurale blødninger i de refererede studier har dog haft S100B > 0,10 mikrogram/l. Blandt de næsten 2.000 patienter havde totalt set kun tre patienter med patologiske CT-fund S100B < 0,10 mikrogram/l, og ingen af disse patienter behøvede neurokirurgisk intervention (en minimal traumatisk subaraknoidalblødning, en lille traumatisk kontusionsblødning og en ukompliceret kraniefraktur). Ingen af disse skader ville blive regnet for klinisk relevante efter CCHR-klassifikationen [9]. Således er S100B's følsomhed for hjerneskade høj, og S100B har i et studie faktisk vist højere sensitivitet for hjerneskade end CT [7].

På grund af de tidligere nævnte problemer omkring håndteringen af børn er der behov for nye objektive vurderingsredskaber hos denne patientgruppe. Børn har højere normalkoncentrationer af S100B i blodet end voksne [7], hvilket vil indebære højere afskæringsgrænser, og området er ikke studeret i samme grad som hos voksne. Vi har derfor initieret studier af hjerneskademarkører hos børn, hvor også muligheden for at analysere S100B i kapillærblod undersøges.

Andre hjerneskademarkører er blevet undersøgt efter hovedtraume. Neuronspecifik enolase har ikke vist sig tilstrækkelig pålidelig [6]. Glial Fibrillary Acidic Protein har derimod stort potentiale på grund af høj sensitivitet og specificitet, men flere studier er nødvendige. Også andre hjerneskademarkører bliver undersøgt, og et muligt resultat er et panel af prøver, som det kendes fra lever og hjerte. Yderligere vil anvendelse af proteomanalyse med stor sandsynlighed identificere endnu ikke erkendte markører, ligesom det formentligt i fremtiden vil blive muligt at skelne mellem forskellige typer af hjerneskade ud fra både et anatomisk og funktionelt synspunkt.

Konklusion

Prospektive studier af patienter med lette hovedtraumer viser, at klinisk vurdering suppleret med hjerneskademarkøren S100B kan selektere patienter, som ikke behøver CT eller indlæggelse. Teoretisk kan man mindske behovet for CT eller indlæggelse med over 30%, hvilket har væsentlige sundhedsøkonomiske fordele.

Jacob Bertram Springborg , Neurokirurgisk Klinik, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: jacob.springborg@rh.regionh.dk

Antaget: 4. oktober 2008

Interessekonflikter: Ingen

This article is based on a study first reported in Läkartidningen 2008;105:1846-9.

En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.

1. Romner B, Ingebrigtsen T, Kock-Jensen C. Scandinavian guidelines for man-agement of head injuries. Evidence-based management of minimal, mild and moderate head injuries. Ugeskr Læger 2000;162:3839-45.
2. Muller K, Townend W, Biasca N et al. S100B serum level predicts computed tomography findings after minor head injury. J Trauma 2007;62:1452-6.
3. Biberthaler P, Linsenmeier U, Pfeifer KJ et al. Serum S-100B concentration provides additional information fot the indication of computed tomography in patients after minor head injury: a prospective multicenter study. Shock 2006;25:446-53.
4. Poli-de-Figueiredo LF, Biberthaler P, Simao FC et al. Measurement of S100B for risk classification of victims sustaining minor head injury - first pilot study in Brazil. Clinics 2006;61:41-6.
5. Biberthaler P, Mussack T, Wiedemann E et al. Evaluation of S-100b as a specific marker for neuronal damage due to minor head trauma. World J Surg 2001;25:93-7.
6. Mussack T, Biberthaler P, Kanz KG et al. Immediate S-100B and neuronspecific enolase plasma measurements for rapid evaluation of primary brain damage in alcoholintoxicated, minor head-injured patients. Shock 2002; 18:395-400.
7. Ingebrigtsen T, Romner B, Marup-Jensen S et al. The clinical value of serum S-100 protein measurements in minor head injury: a Scandinavian multicentre study. Brain Inj 2000;14:1047-55.
8. Smits M, Dippel DW, Steyerberg EW et al. Predicting intracranial traumatic findings on computed tomography in patients with minor head injury: the CHIP prediction rule. Ann Intern Med 2007;146:397-405.
9. Stiell IG, Wells GA, Vandemheen K et al. The Canadian CT Head Rule for patients with minor head injury. Lancet 2001;357:1391-6.
10. Haydel MJ, Preston CA, Mills TJ et al. Indications for computed tomography in patients with minor head injury. N Engl J Med 2000;343:100-5.