Hjertefrekvensvariabilitet

Hjertefrekvens beskriver antallet af hjerteslag pr. minut. Hjertefrekvensvariabilitet (HRV) beskriver variationen i tidsintervallet mellem hjerteslag (Figur 1) og beregnes ud fra RR-intervaller registreret ved elektrokardiografi (ekg). HRV ville altså være nul, hvis hjertet var en metronom med præcis samme tid mellem hvert hjerteslag.

Modsat en metronom er reguleringen af HRV kompleks. HRV afspejler den samlede effekt af flere interagerende fysiologiske kontrolsystemer, der hver især påvirker HRV forskelligt, og som opererer på tværs af forskellige tidsskalaer [1, 2]. Variabiliteten fra hjerteslag til hjerteslag (beat-to-beat-variation) er primært styret af hurtig, parasympatisk (vagal) modulering af sinusknuden, mens langsommere oscillationer i HRV opstår som følge af baro- og kemorefleksmedierede sympatiske-parasympatiske feedbackloops. Den vigtigste påvirkning af HRV over kort tid (sekunder) er vejrtrækningen (respiratorisk sinusarytmi). Andre bidrag såsom termoregulering, endokrine rytmer og døgnrytmeprocesser introducerer fluktuationer over længere tidsperioder i HRV [3].

Tilsammen danner disse systemer et ikkelineært, multiskaleret, komplekst, men reguleret kontrolnetværk for HRV. Det raske HRV-mønster er således ikke tilfældigt, og det opfører sig heller ikke periodisk forudsigeligt. Forsimplet gælder dog generelt, at øget parasympathicusaktivitet sænker hjertefrekvensen og er associeret med øget HRV, hvorimod øget sympathicusaktivitet er associeret med højere hjertefrekvens og en mere kompleks påvirkning af HRV, som ikke kan kvantificeres entydigt [1, 2].

HRV har i de seneste årtier vundet stigende opmærksomhed som et ikkeinvasivt mål for autonom (dys)funktion og kardiovaskulær sundhed [4]. HRV-målinger er let tilgængelige, og nedsat HRV er korreleret med mange tilstande såsom hypertension, diabetes, hjertesvigt og psykiske lidelser – og overordnet med øget morbiditet og mortalitet [2, 3, 5].

HRV er i høj grad rykket ind i mange folks hverdag med udgangspunkt i udviklingen og tilgængeligheden af wearables (f.eks. smartwatches og smart rings). Disse wearables rapporterer ofte forskellige helbredsrelaterede mål som f.eks. body battery, stress score og recovery score [6], som er proprietære »black box«-algoritmer baseret på HRV i kombination med hjertefrekvens, fysisk aktivitet og søvn.

På trods af tilgængeligheden og dermed muligheden for indsamling af store mængder HRV-data og tolkning af disse er implementeringen af HRV-måling i klinisk praksis stadig begrænset, og forskelle i målemetoder gør det svært at sammenligne resultater på tværs af studier og etablere robuste referenceværdier. En særlig udfordring er den store tilgængelighed af wearables, der giver store mængder data, som kan være svære at tolke. Der er derfor et behov for at skabe konsensus om standardiserede måleprotokoller og tolkningsrammer.

Denne statusartikel har til formål at samle den nyeste viden om HRV. Vi vil gennemgå, hvordan HRV analyseres og bruges epidemiologisk og klinisk, samt belyse nylige teknologiske fremskridt. Vi vil desuden diskutere de metodiske udfordringer, der skal overvindes for at bringe brugen af HRV-data helt ind i klinikken.

Analysemetoder

Da det er det autonome nervesystems regulering af sinusknuden, der er grundlaget for HRV (Figur 1), indgår kun slag i sinusrytme i analysen. RR-intervalserien renses derfor for artefakter og ektopiske slag (supraventrikulære og ventrikulære ekstrasystoler). Dette gøres typisk med automatiske algoritmer evt. suppleret med visuel inspektion. Identificerede afvigelser ekskluderes, og de manglende intervaller erstattes ved interpolation. Efter denne rensning kaldes RR-intervaller for NN-intervaller (»N« for »normal«) [1-3].

Tidsperioden, der måles over, spiller en vigtig rolle. Man skelner mellem very short-term (< 5 min), short-term (≈ 5 min) og long-term (> 5 min). Sidstnævnte bliver oftest målt enten over ≈ 30 min eller over ≥ 24 t., som f.eks. ved Holtermonitorering. HRV-resultater (både individuelt og populationsbaseret) er kun sammenlignelige, hvis de er målt over samme tidsperiode. Det er derfor vigtigt at vælge en relevant kombination af analysemetode og tidsperiode for målingen [1-3].

Analysen af HRV inddeles i tre typer, ud fra hvilke matematiske metoder der benyttes: 1) tidsdomæne, 2) frekvensdomæne og 3) ikkelineært domæne. Betydningen af disse domæner og deres udledte variabler kan findes i Tabel 1 [1-3].

Tidsdomæne

I tidsdomænet kvantificeres variationen i NN-intervaller over tid ved hjælp af relativt simple statistiske mål enten for den samlede variabilitet, f.eks. standardafvigelsen af NN-intervaller (SDNN), eller variationen mellem to på hinanden følgende hjerteslag, f.eks. ved at tage root mean square mellem successive NN-intervaller (RMSSD), hvor sidstnævnte formodes at være styret primært af parasympathicus (Figur 1) [1-3].

Det skal bemærkes, at HRV-mål er matematisk afhængige af den gennemsnitlige hjertefrekvens, da højere hjertefrekvens medfører kortere RR-intervaller og dermed lavere absolut variabilitet. RMSSD er mindre påvirket end SDNN, men eliminerer ikke denne afhængighed. Derfor kan forskelle i HRV delvist afspejle forskelle i hjertefrekvens snarere end autonom regulering, og det er fortsat omdiskuteret, om og hvordan HRV bør korrigeres for hjertefrekvens [7].

Frekvensdomæne

I frekvensdomænet tages udgangspunkt i, at rytmiske variationer i NN-intervallerne centrerer sig om definerede frekvensbånd, der afspejler forskellige fysiologiske processer. Dette afdækkes gennem f.eks. fast Fourier-transformation, som bruges til at »opdele« variationen i de forskellige frekvensbånd, der består af den højfrekvente variation (HF: 0,15-0,4 Hz), lavfrekvente variation (LF: 0,04-0,15 Hz) og den meget lavfrekvente variation (VLF: < 0,04 Hz). HF menes at reflektere parasympathicusaktivitet, hvorimod LF reflekterer barorefleksen, som reguleres af blodtrykket og altså påvirkes af både sympathicus og parasympathicus. VLF bør teoretisk fange trends over længere tid i HRV. Herunder kan nævnes temperaturregulering og hormonel indflydelse (f.eks. renin-angiotensin-aldosteron-systemet) [1-3].

Ikkelineært domæne

Ikkelineære analyser er nyere metoder til beregning af HRV, der endnu ikke er lige så godt valideret som de førstnævnte metoder. De matematiske metoder er importeret fra bl.a. kaosteori, entropi, fraktalanalyse og klimaforskning, da det antages, at nogle af de samme reguleringsmønstre, som findes i disse systemer, også gør sig gældende for HRV. De ikkelineære analyser bruges til at karakterisere komplekse, dynamiske mønstre i HRV, som ikke fanges af lineære modeller. Som eksempler kan nævnes Poincaré plot-analyse, detrended fluctuation analysis, sampling entropy, approximate entropy og Shannon entropy [3, 8].

Epidemiologi og klinik

Indledningsvist bør det nævnes, at føtal HRV målt ved kardiotokografi har været brugt gennem flere årtier til at vurdere fosterets tilstand [9], og det skal understreges, at nedenstående ikke beskæftiger sig med føtal HRV.

Da HRV er et resultat af mange interagerende fysiologiske systemer, betragter man HRV som et generelt udtryk for fysiologisk tilpasningsevne. I overensstemmelse hermed er nedsatte HRV’er associeret med en lang række sygdomme inden for bl.a. neurologi, kardiologi, endokrinologi og psykiatri samt både kardiovaskulær og samlet mortalitet [1, 5, 10-13].

Trods dette anvendes HRV kun i begrænset omfang klinisk. Udredningen af autonom dysfunktion baseres i dag primært på standardiserede autonome funktionstests såsom dyb respiration, Valsalvas manøvre, ortostatisk blodtryksmåling og vippelejetest. HRV indgår altså ikke rutinemæssigt i denne udredning, sandsynligvis fordi HRV primært opfattes som en uspecifik risikomarkør – analogt til alder, blodtryk og kolesterol – kombineret med betydelig inter- og intraindividuel variation og manglende referenceværdier. HRV kan få en mulig plads i udredningen af patienter med autonom dysfunktion, såfremt relevante valideringsstudier udføres.

En barriere for brugen af HRV i både forskning og klinisk praksis har været fraværet af valide nationale referenceværdier. Dette er imidlertid delvist imødekommet ved publiceringen af et stort, dansk referencemateriale baseret på knap 7.000 raske personer bredt fordelt på alder og køn, som kan danne grundlag for mere klinisk anvendelse af HRV [14].

Ud over sygdomsrelaterede forhold påvirkes HRV af en række almenfysiologiske faktorer. HRV falder med alderen, varierer mellem køn og påvirkes af en lang række forhold – bl.a. respiration, søvn, stress, alkoholindtag og tobak (Tabel 2) [15].

Inden for træningsfysiologi anvendes HRV desuden som mål for træningsparathed og restitution, idet lav HRV dagen(e) efter træning tolkes som utilstrækkelig restitution [16]. Nyere studier peger på, at visse ikkelineære HRV-variabler kan bruges under fysisk aktivitet til at estimere den anaerobe tærskel [17].

Udbredelsen af wearables har øget patienters fokus på HRV. Enhederne bruger typisk fotopletysmografi til at måle pulsfrekvensvariabilitet som surrogat for HRV [18], overvejende via tidsdomænevariabler som RMSSD eller SDNN [19, 20], der primært afspejler parasympatisk aktivitet relateret til restitution.

HRV fra wearables kan ikke i sig selv stille en diagnose og bør ikke opfattes som et sygdomssignal, men snarere som en indikator for stress og restitution. Værdierne påvirkes betydeligt af f.eks. søvn, psykisk belastning, alkohol, infektion og træningsbelastning. Ændringer over tid hos den enkelte er mere informative end enkeltmålinger.

Korrelationen til ekg-baseret HRV varierer og påvirkes især af bevægeartefakter [21]. Problemet er størst ved håndleddet [6, 22], mindre ved ringe på fingeren [23], og brystbælter er mest præcise – dog fortsat under ekg-niveau [24]. Desuden er wearables følsomme over for perfusionsforhold [25]. Målinger under søvn og hvile er derfor mere pålidelige end under aktivitet. De fleste af HRV’s prædiktive egenskaber ved sygdom er dokumenteret i kontrollerede ekg-studier, hvorfor wearabledata bør tolkes med forsigtighed i klinisk sammenhæng (Tabel 3).

Fremtidsperspektiv

HRV er et meget aktivt forskningsfelt, og antallet af publikationer stiger årligt [4, 6]. Forskningen på området kan inddeles i tre felter: 1) den kliniske og epidemiologiske brug af HRV, 2) udviklingen af matematiske metoder til kvantificering af HRV og 3) den teknologiske udvikling af hardware og software til monitorering af HRV, herunder wearables.

Klinisk og epidemiologisk

I den førstnævnte kategori bruges HRV til: 1) kliniske forsøg med HRV som diagnostisk redskab og som opfølgning på behandling, 2) at undersøge, hvorvidt der er et element af autonom dysfunktion ved sygdomme, som endnu ikke er undersøgt med HRV, 3) validering af HRV som prædiktor eller risikofaktor og 4) basal- og patofysiologisk forskning [26].

Matematisk

Med hensyn til den matematiske udvikling er det særligt de ikkelineære metoder, der forskes i [8]. Da mekanismerne for regulering af sinusknuden ikke er lineære, forventes ikkelineære mønstre at blive fundet i HRV-data. Derfor afprøves forskellige ikkelineære matematiske metoder, der fanger forskellige aspekter af HRV-data.

Teknologisk

Teknologien må forventes at udvikle sig yderligere, algoritmer vil blive bedre til artefaktrensning, og større mængder data vil gøre wearables endnu bedre til at måle HRV. Særligt brugen af kunstig intelligens må forventes at forbedre HRV-måling fra wearables. I takt med bedre målinger vil HRV sandsynligvis få stigende klinisk relevans, hvilket vil kræve kliniske forsøg til at påvise eventuelle helbredseffekter ved kontinuerlig monitorering.

Konklusion

Nedsat HRV er associeret med en række patologiske tilstande, komorbiditet og mortalitet. HRV bruges sparsomt i klinikken, da der savnes præcise mål og referencemateriale, men kan indgå i vurderingen af autonom dysfunktion. Interessen for HRV har i de seneste år været stigende i den almene befolkning, der tiltagende bruger wearables, der giver adgang til egne sundhedsdata. Tolkningen af HRV-data fra wearables kræver fortsat yderligere forskning, før metoden kan anvendes sikkert i klinisk praksis. Den hastige teknologiske udvikling på området kan dog gøre dette realistisk, forudsat at de relevante kliniske forsøg bliver udført.