Høj prævalens i Region Syd af cøliaki blandt børn med type 1-diabetes

Formålet med denne undersøgelse var gennem sygdomsopsporing at bestemme prævalensen af cøliaki hos børn med type 1-diabe-tes (T1D) og at vurdere den kliniske effekt af en glutenfri diæt. I Region Syd blev alle T1D-patienter under 16 år identificeret, og 269 (89%) blev inkluderet. Cøliaki blev diagnosticeret hos 33 (12,3%). Patienter med cøliaki havde en lavere højde- standard deviation score (SDS) og vægt-SDS og var yngre ved diabetesdebut end patienter uden cøliaki. Efter to års glutenfri diæt var der signifikante forbedringer i diverse kliniske og biokemiske parametre. Vi anbefaler sygdomsopsporing for cøliaki hos alle børn med T1D.

Det er velkendt, at cøliaki findes med en overhyppighed ved forskellige autoimmune sygdomme, specielt type 1-diabetes (T1D). I en række studier fra europæiske lande har man påvist en prævalens af cøliaki hos børn og unge med T1D på 2-8% [1]. I Danmark er prævalensen af diagnosticerede tilfælde af cøliaki i den almene befolkning lav sammenlignet med prævalensen i vore nabolande [2].

Trods den høje prævalens af cøliaki ved T1D i barnealderen bliver spørgsmålet om rutinemæssig screening af disse patienter fortsat diskuteret. Mange diabetikere, der er diagnosticerede med cøliaki gennem screening, er asymptomatiske eller har uspecifikke symptomer på sygdommen. Fordelene ved en glutenfri diæt (GFD) for disse patienter er ikke afklarede, hverken på kort eller på lang sigt.

Med denne undersøgelse ønskede vi at bestemme prævalensen af cøliaki blandt danske børn og unge med T1D i et populationsbaseret studie i Region Syd. Den kliniske effekt af GFD hos T1D-patienter med cøliaki blev evalueret gennem en toårig opfølgning.

Patienter og metode

Studiet blev gennemført i Region Syd, hvor alle børn, der har T1D og er under 16 år, følges på de pædiatriske afdelinger i henholdsvis Odense, Kolding, Sønderborg og Esbjerg. På Pædiatrisk Afdeling på Odense Universitetshospital blev undersøgelsen foretaget i 1997. I 2002-2003 blev undersøgelsen udvidet til også at omfatte de øvrige børneafdelinger i regionen.

Ved inklusion i studiet blev alle patienter udspurgt vha. et struktureret spørgeskema og undersøgt for symptomer og fund, der er forenelige med cøliaki. Der blev taget blodprøver til bestemmelse af cøliakirelaterede antistoffer i serum; immunglobulin A (IgA)-endomysium- (EMA) og IgA-vævstransglutaminase (tTGA)-antistoffer. Patienter med positive cøliakiantistoffer blev derefter undersøgt med endoskopisk tyndtarmsbiopsi. Ved histologisk påvisning af partiel eller total villusatrofi i tarmen blev GFD påbegyndt efter grundig instruktion ved en diætist. Efterfølgende blev patienterne tilset ambulant af en læge hver tredje måned, hvor der ud over en klinisk kontrol blev taget blodprøver til bestemmelse af cøliakiantistoffer og diverse biokemiske markører (hæmoglobin, middelcellevolumen (MCV), ferritin, folat, cobalamin, glykeret hæmoglobin (HbA1c), D-vitamin, calcium og alanin-aminotransferase (ALAT). Efter to års opfølgning på GFD blev patienterne tilbudt en fornyet tyndtarmsbiopsi. Ved bestemmelse af vævstyperne humant leukocyt-antigen (HLA)-DQB1* og HLA-DQA1* blev det endvidere undersøgt, om patienter med cøliaki udtrykte HLA-DQ2- og/eller DQ8-haplotypen.

Resultater

I alt blev der fundet 303 patienter med T1D i regionen, og 269 (89%) accepterede at indgå i studiet. Patienterne havde en medianalder på 10,9 år (spændvidde: 1,5-16,0 år) og en median diabetesvarighed på 3,1 år (spændvidde: 0,1-14,5 år). Fem af dem var tidligere diagnosticerede med cøliaki og var på GFD.

EMA og tTGA blev fundet hos 33 af 269 patienter. Alle på nær en patient fik foretaget tyndtarmsbiopsi. Hos 28 af 32 patienter viste biopsien krypthyperplastisk villusatrofi. Inkluderes de fem tidligere diagnosticerede patienter havde i alt 33 af 269 patienter (17 kvinder og 16 mænd) cøliaki, hvilket giver en prævalens på 12,3% (95% konfidensinterval: 8,6-16,9).

I Tabel 1 ses kliniske karakteristika hos diabetikere med cøliaki sammenlignet med diabetikere uden cøliaki. Patienter med cøliaki havde en signifikant lavere alder ved diabetesdebut (p = 0,042), mens der ikke var nogen forskel ved sammenligning af alder og køn i de to grupper. Patienter med cøliaki havde desuden en signifikant lavere højde-standard deviation score (SDS) (p < 0,001) og vægt-SDS (p = 0,002). Ved inklusion i undersøgelsen rapporterede patienter med cøliaki om symptomer signifikant oftere (p < 0,001) end patienter uden cøliaki. I Tabel 2 ses prævalensen af cøliakirelaterede symptomer i de to grupper. Hos fire patienter med cøliaki blev symptomerne først erkendt retrospektivt, efter GFD var startet op. Kun fem af 33 (15%) patienter med cøliaki havde ingen symptomer på sygdommen.

HLA-genotypning kun udført hos patienter med cøliaki viste, at 28 (85%) patienter udtrykte HLA-DQ2-haplotypen, 12 (36%) HLA-DQ8- og otte (24%) både HLA-DQ2- og DQ8-haplotypen. En enkelt patient udtrykte hverken HLA-DQ2- eller DQ8-haplotypen.

GFD blev påbegyndt hos 31 af 33 patienter med cøliaki, mens to asymptomatiske patienter ikke ønskede at opstarte diæt. Hos 24 af 31 patienter forsvandt cøliakiantistofferne herefter, hvorved diagnosen cøliaki er bekræftet i henhold til de reviderede European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN)-kriterier. Hos syv patienter med varierende komplians faldt cøliakiantistofferne i løbet af opfølgningsperioden, men blev aldrig negative. Næsten alle de symptomatiske patienter oplevede en bedring i symptomerne på diæten (Tabel 2), mens tre asymptomatiske patienter ikke oplevede nogen ændringer. Efter to års opfølgning blev der fundet en signifikant stigning i vægt-SDS (p = 0,002), mens stigningen i højde-SDS (p = 0,073) ikke var signifikant. Hvis de patienter, der var over 14 år ved studiestart, blev ekskluderet, var der imidlertid også en signifikant stigning i højde-SDS (p = 0,036). Der var en signifikant stigning i hæmog lobin (p = 0,001), MCV (p = 0,020), ferritin (p = 0,012) og ioniseret calcium (p = 0,044), men ingen signifikant ændring i HbA1c (p = 0,300). Hos 18 ud af 33 patienter blev der foretaget en ny tyndtarmsbiopsi efter to års GFD. Hos 14 patienter var tyndtarmsslimhinden normaliseret, mens den kun var delvist normaliseret hos fire patienter med vekslende komplians til diæten.

Diskussion

I en velafgrænset population af børn og unge med T1D fandt vi en høj prævalens af cøliaki på 12,3%. Dette er sandsynligvis et underestimat. En enkelt patient, som ikke blev biopteret, havde fortsat høje cøliakiantistoffer. Hos fire patienter med cøliakiantistoffer, alle HLA-DQ2- og/eller DQ8-positive, var der normale biopsifund, men de kan have latent cøliaki. En enkelt patient, som var antistofnegativ ved den første screening, fik senere symptomer på cøliaki og fik diagnosen bekræftet ved fund af cøliakiantistoffer og efterfølgende tyndtarmsbiopsi. Den høje prævalens af cøliaki blandt danske diabetespatienter er overraskende set i lyset af den lave præ-valens af erkendt cøliaki i den almene befolkning i Danmark [2]. Et screeningstudie her ville måske afsløre en høj prævalens af cøliaki ligesom i andre europæiske lande, hvor prævalensen af cøliaki i almenbefolkningen er påvist at være omkring 1% [3].

De fleste patienter, der har fået diagnosticeret cøliaki gennem sygdomsopsporing, har subklinisk cøliaki. I dette studie var kun fem (15%) diabetikere med cøliaki diagnosticeret forud for vores undersøgelse, selv om de fleste af patienterne ved inklusion i undersøgelsen rapporterede om symptomer på cøliaki. Kun fem patienter med cøliaki havde slet ingen symptomer eller biokemiske tegn på sygdommen. Dette resultat understøtter rekommandationer om screening for cøliaki af alle børn og unge med T1D, idet der ellers vil være en betydelig risiko for underdiagnosticering.

Vi fandt, at patienter med cøliaki havde signifikant tidligere diabetesdebut end diabetikere uden cøliaki. Denne iagttagelse er i overensstemmelse med resultaterne i nogle, men ikke alle tidligere studier. I en nyere italiensk multicenterundersøgelse med 4.322 unge patienter med T1D fandtes en tredobling af risikoen for cøliaki hos børn, der var yngre end fire år ved diabetesdebut, sammenlignet med børn, der var ældre end ni år ved diabetesdebut [4]. I Danmark ses i øjeblikket en stigende incidens af T1D i barnealderen, også blandt de yngste børn [5]. Hvis associationen mellem ung alder ved diabetesdebut og udvikling af cøliaki er generelt til stede, kan vi forvente et øget antal af patienter med begge sygdomme i de kommende år.

Selv om der har været udført en lang række sygdomsopsporingsstudier, findes der kun få longitudinelle undersøgelser, hvori man beskriver effekten af GFD hos patienter med T1D og cøliaki. I vores studie kunne vi påvise en klinisk og/ eller biokemisk effekt af GFD hos næsten alle patienterne. Klinisk svandt symptomerne under diæten, patienterne havde en signifikant stigning i vægt-SDS, og patienter, der var under 14 år ved studiets start, havde en signifikant stigning i højde-SDS som udtryk for et bevaret vækstpotentiale hos disse yngre patienter. I enkelte tidligere longitudinelle studier har man påvist samme tendens [6-8], mens man i andre ikke kunne påvise nogen forbedring i vækstparametrene under en GFD [9, 10]. De fleste studier har imidlertid været små, og fortolkningen af resultaterne har været vanskelig på grund af varierende diætkomplians hos de undersøgte patienter. Biokemisk kunne vi påvise en signifikant stigning i hæmoglobin, MCV og ferritin efter to års GFD, hvilket ikke er fundet tidligere. Endelig fandt vi, at HbA1c var næsten uforandret hos diabetikere på GFD. I enkelte tidligere studier har man kunnet påvise et fald i HbA1c [6, 8], mens man i andre ikke kunne påvise nogen ændringer [7, 9].

Konklusion

I en populationsbaseret undersøgelse af danske børn med T1D fandt vi en høj prævalens af cøliaki. Forekomsten af cøliaki var associeret med ung alder ved diabetesdebut. Mange patienter med cøliaki havde ikkeerkendte symptomer på cøliaki og var påvirkede i deres vækst. Opfølgning efter opstart af GFD viste en bedring i symptomer og vækstparametre, men ingen signifikante ændringer i den metaboliske kontrol. Vore resultater understøtter rekommandation om regelmæssig screening for cøliaki blandt børn og unge med T1D.

Dorte Hansen, Bangs Alle 8, DK-5250 Odense SV. E-mail: dorte.hansen@dadlnet.dk

Antaget: 19. februar 2007

Interessekonflikter: Ingen angivet

Litteraturliste: En fuldstændig litteraturliste findes i originalartiklen

This article is based on a study first reported in the Diabetes Care 2006;29:2452-6.