Højdosiskemoterapi og autolog knoglemarvs- eller stamcelletransplantation versus konventionel kemoterapi ved metastaserende mammacancer

Cancer mammae er den almindeligste maligne sygdom hos kvinder. Således udgør brystkræft 24% af alle maligne sygdomme og er årsag til 18% af alle dødsfald blandt kvinder. Patienter med primær brystkræft og øget risiko for systemisk recidiv (højrisikogruppe) tilbydes rutinemæssigt adjuverende medicinsk behandling med cytostatika og/eller tamoxifen [1]. Selv om den adjuverende, systemiske behandling har nedsat risikoen for recidiv væsentligt, vil mere end halvdelen af alle patienter med primær cancer mammae få fjernrecidiv og dø af sygdommen. Den mediane overlevelse for patienter med metastaserende brystkræft er 18-24 mdr. og femårsoverlevelsen er på mindre end 5%. I en systematisk gennemgang af 189 randomiserede undersøgelser, hvor patienter med metastaserende cancer mammae modtog kemoterapi i konventionelle doser, har man vist, at nogle - men langt fra alle regimener - øgede overlevelsen. Overlevelsesgevinsten var i alle tilfælde meget begrænset [2], og der er derfor en betydelig interesse i at forbedre behandlingsresultaterne.

Prækliniske data har vist, at dosiseskalation kan medføre øget cancercelledrab. Yderligere har dosisøgning ført til højere responsrater hos patienter med recidiv af mammacancer [3]. Ved autolog stamcelletransplantation med enten stamceller fra knoglemarven eller det perifere blod kan dosis af kemoterapien øges mangefold, idet den ekstramedullære organtoksicitet vil være dosislimiterende. Gennem de seneste ti år er teknologien i forbindelse med perifer stamcelletransplantation og understøttende behandling blevet forbedret, hvilket har reduceret risikoen for alvorlige komplikationer betydeligt og nedsat behandlingsprisen.

Inden for de senere år er der publiceret en række studier om højdosiskemoterapi og knoglemarvs- eller stamcelletransplantation til patienter med cancer mammae. Langt den overvejende del udgøres af fase II-undersøgelser. Således er der i perioden 1990-1999 blevet publiceret 118 fase II-, men kun to fase III-undersøgelser.

Cochrane-bedømmelsen

Et nylig publiceret Cochrane-review [4] omfatter alle randomiserede forsøg, hvori man sammenligner højdosiskemoterapi med konventionel kemoterapi til patienter med metastaserende cancer mammae uafhængigt af, om der tidligere er givet adjuverende kemoterapi eller kemoterapi for metastaserende sygdom og uafhængigt af de valgte cytostatika og varigheden af behandlingerne. Højdosiskemoterapi blev i bedømmelsen defineret som intensiv kemoterapi med behov for samtidig knoglemarvs- eller stamcelletransplantation. Der blev i alt fundet fem randomiserede undersøgelser, heraf var kun de to publiceret i peer-reviewede tidsskrifter [5, 6].

De primære formål var at analysere behandlingsrelateret mortalitet, henholdsvis 1-, 2-, 3-, 5- og 7-års-overlevelse og recidivfri overlevelse samt tid til progression. Endvidere blev morbiditet og livskvalitet i forbindelse med højdosisbehandling analyseret.

Cochrane-resultater
Design

I fire studier blev der anvendt 4-6 serier induktionskemoterapi. Herefter blev patienter med partielt eller komplet respons i tre studier [5-7] randomiseret til højdosiskemoterapi eller fortsat kemoterapi med konventionelle doser, mens man i et studie sammenlignede højdosiskemoterapi med observation [8]. Kun i et studie blev patienterne primært randomiseret til enten højdosiskemoterapi eller kemoterapi i konventionelle doser [9]. Ved progression blev patienter, der var randomiseret til konventionel kemoterapi, i et studie rutinemæssigt tilbudt højdosiskemoterapi [5]. I de øvrige studier blev kun et fåtal af de patienter, der modtog konventionel kemoterapi, tilbudt højdosiskemoterapi ved progression. Generelt er de efterfølgende behandlingstilbud ikke beskrevet i detaljer.

Resultater

I alt 382 kvinder blev randomiseret til højdosis kemoterapi, mens 358 kvinder modtog konventionel behandling. Ti kvinder, der modtog højdosis kemoterapi, døde på grund af toksicitet. Der blev ikke rapporteret om toksiske dødsfald efter konventionel kemoterapi (relativ risiko (RR) 5,70, 95% konfidensinterval (CI): 1,30-25,00). Opfølgningen er i alle tilfælde kort: I tre studier [7-9] præsenteres der således data vedrørende etårsoverlevelsen, i tre studier [5, 6, 8] vises treårsoverlevelsen, og i to tilfælde [5, 6] er femårsoverlevelsen angivet. Ingen af studierne har oplysninger om syvårsoverlevelsen. Ingen af studierne påviser signifikant forskel på de to regimener. I tre studier præsenteres der data vedrørende etårs recidivfri overlevelse [7-9], her påvises der signifikant forskel på de to regimener til fordel for højdosis behandling (RR 1,76, 95% CI: 1,40-2,21). I to studier vises toårs recidivfri overlevelse, også her påvises der signifikant bedre recidivfri overlevelse blandt kvinder, der modtog højdosiskemoterapi (RR 1,96, 95% CI: 1,32-2,90) [6, 8]. Endelig fremlægges der i to studier data vedrørende tre- og femårs recidivfri overlevelse uden signifikant forskel på de to regimener [5, 6]. Tid til progression fremgår i alle tilfælde; individuelle data er dog ikke tilgængelige, hvorfor det ikke har været muligt at kombinere resultaterne. I to studier rapporterede man om signifikant forlænget tid til progression [7, 8], mens man i tre studier ikke fandt signifikant forskel [5, 6, 9]. Morbiditeten er rapporteret i alle studier. Således fik kvinder, der modtog højdosis kemoterapi, hyppigere hæmatologisk toksicitet (svær leukopeni, trombocytopeni og anæmi), sepsis og gastrointestinal toksicitet (kvalme, opkastning og diaré). Endvidere optrådte der i denne gruppe flere komplikationer fra hjerte, lunge, lever og det centrale nervesystem.

Kun i et studie præsenteres der livskvalitetsdata [5], på trods af at man i yderligere to studier har opsamlet data [8, 9]. Tilgængelige data viser, at samlet psykisk velbefindende 6 mdr. efter behandlingsafslutning var signifikant lavere blandt patienter, der modtog højdosisbehandling.

Diskussion

Den recidivfri overlevelse (opgjort efter et år og to år) var højere blandt kvinder, der modtog højdosis kemoterapi. Ingen af de fem undersøgelser i denne oversigt viste dog tegn på øget samlet overlevelse. Yderligere optrådte der i højdosisgruppen en række toksiske dødsfald. En række forhold gør, at resultaterne fra Cochrane-gennemgangen skal tolkes med forsigtighed. Opfølgningen er i alle tilfælde kort, og der foreligger kun foreløbige data vedrørende femårsopfølgning. Tre ud af de fem studier er kun publiceret i abstraktform. Yderligere har flere patienter, der var randomiseret til konventionel behandling, modtaget højdosiskemoterapi ved progression. Det er principielt muligt, at en længere opfølgning vil kunne vise større fordel af højdosis behandling. Imidlertid vil de fleste patienter med metastatisk brystkræft progrediere og dø inden for tre år. De til dato rapportered e data må således anses for at være sufficiente. Ydermere finder en forfatter [5], at antallet af patienter, der overlevede i tre år uden progression, var så lavt, at det er usandsynligt, at længere opfølgning vil ændre konklusionerne. Det har været foreslået, at undergrupper af patienter (f.eks. yngre patienter i god almentilstand med en lille tumorbyrde) kan have gavn af højdosis kemoterapi. Denne mulighed blev undersøgt i to studier. Man fandt ingen under-grupper, der havde gavn af behandlingen [5, 7]. I alle tilfælde drejer det sig om små studier (61-224 randomiserede patienter). Dette betyder, at flere af studierne ikke har haft den nødvendige statistiske styrke til, at der kunne påvises forskelle i overlevelsen. I et studie [8], der var designet til at påvise 20% forskel i overlevelsen, kunne man ikke påvise nogen signifikant forskel.

Metastatisk brystkræft er en systemisk sygdom, og undersøgelser har vist, at såvel knoglemarv som mobiliserede perifere stamceller kan være kontaminerede med tumorceller. Dette kan være medvirkende til behandlingens ringe succes [10]. Selektion af CD34-positive hæmatopoetiske stamceller (purging) vil måske kunne nedsætte recidivraten. Det er desuden forsat uafklaret, om anvendelsen af mere aktive cytostatika, ændring af dosisinterval (dose-dense) eller kombination med biologiske modifiers som f.eks. c-erbB2-antistoffet trastuzumab eller vaccination kan øge effekten af højdosis kemoterapi.

Konklusion

Metaanalysen viser, at der ikke er evidens for, at højdosiskemoterapi øger den samlede overlevelse hos patienter med metastatisk mammacancer. På trods af, at observationstiden i flere af undersøgelserne er kort, og flere studier endnu ikke er publiceret, må de til dato rapporterede data med en median opfølgning på mere end tre år anses for at være sufficiente. Det er usandsynligt, at en længere observationsperiode vil ændre konklusionen. Højdosiskemoterapi bør således ikke rutinemæssigt tilbydes kvinder med metastatisk brystkræft.

Korrespondance: Dorte Lisbet Nielsen, Onkologisk Afdeling, Amtssygehuset i Herlev, DK-2730 Herlev.

E-mail: doni@herlevhosp.kbhamt.dk

Antaget: 15. juni 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet