Hormonforstyrrende stoffer og udvikling af fedme

Fedme er et stigende globalt problem. Man har i flere studier påvist, at den øgede forekomst ikke udelukkende kan forklares ud fra livsstil og genetiske forhold. I dette litteraturstudie søges sammenhænge mellem den øgede miljømæssige kemikaliepåvirkning og den stigende fedmeepidemi afdækket. Der vil især blive fokuseret på litteratur om hormonforstyrrende stoffer, hovedsagelig organiske halogenforbindelser og deres mulige medvirken til fedmeudviklingen.

Fedme er i de senere år blevet et stadigt stigende problem og udgør i dag et af de største problemer for folkesundheden [1]. Overvægt er den sjettemest betydelige risikofaktor i den samlede globale sygdomsbelastning [2] og udgør sammen med rygning det væsentligste forebyggelige folkesundhedsproblem [3].

Der er imidlertid stadig usikkerhed om fedmens ætiologi. Således har den stigende fedmeforekomst hidtil ikke udelukkende kunnet forklares ud fra livsstil og genetiske forhold [3-6]. I den forbindelse mener flere, at menneskeskabte kemikalier kan bidrage til den eksisterende fedmeepidemi [7-9].

Kemikalier og fedmeepidemien

I 2002 fremsatte Baillie-Hamilton som den første hypotesen om, at der er en mulig sammenhæng mellem den øgede mængde kemikalier i miljøet og den stigende fedmeforekomst. Argumentet var, at fedmeepidemien er opstået i forlængelse af udbredelsen af bl.a. syntetiske organiske forbindelser, og at eksponeringen for kemikalierne har ødelagt kroppens naturlige vægtkontrolbalance [8].

I en oversigt fra 2003 understøttes hypotesen, og det anføres, at der bør findes en rolle for toksikologien inden for sygdomsforståelsen af fedme [7].

Der argumenteres for, at især den tidlige eksponering for kemikalier kan have betydning for senere fedmeudvikling. F.eks. har man i dyreforsøg og epidemiologiske undersøgelser påvist en korrelation mellem nikotinpåvirkning af fosteret prænatalt og senere udvikling af overvægt, blandt andet begrundet i at nikotinpåvirkning kan medføre lavere fødselsvægt. Man har i undersøgelser i den forbindelse påvist, at både høj og lav fødselsvægt er associeret med udviklingen af overvægt senere i livet [4]. I oversigten af Heindel [7] gennemgås desuden flere in vitro-forsøg, hvori det påvises, at østrogene hormonforstyrrende stoffer synes at kunne påvirke adipocytdifferentieringen.

I indeværende litteraturgennemgang ses der nærmere på nyere litteratur, hvori man undersøger sammenhænge mellem hormonforstyrrende stoffer og fedme, bl.a. en række organiske halogenforbindelser, såsom persistente klorpesticider, polyklorerede bifenyler (PCB) og bromerede flammehæmmere (PBDE).

Selv om flere af stofferne i dag er forbudte, findes de stadig i miljøet grundet deres persistens, og da de samtidig er lipofile, ophobes de i fede fødevarer som fisk, kød og mejeriprodukter [10].

Desuden ses der på litteratur, hvori man beskriver, hvorledes kemikalierne kan tænkes at påvirke fosterudvikling og medføre vægtændringer hos overvægtige personer.

Søgestrategi og udvælgelseskriterier

Engelsksprogede publikationer blev gennemgået ved en søgning på PubMed og Elsevier Science Direct fra perioden september-november 2005. Søgemaskinen Google har ligeledes været benyttet til at finde relevante data. Metoden kan karakteriseres som semistruktureret. Følgende søgeord er anvendt i forskellige kombinationer: MeSH termer som f.eks. obesity, weight gain, body weight, adiposity sammenholdt ved AND med forskellige søgetermer for kemikalier som f.eks. chemicals, environmental pollution, toxins, organic chemicals, pesticides, der ligeledes er sammenholdt ved AND med fetal, breast feeding og human milk i forskellige kombinationer. Der er endvidere søgt på de forskellige kemikalier og fedtcellekulturer, som litteraturen viste, der var foretaget in vitro-forsøg med. Litteraturgennemgangen skal imidlertid ikke ses som en udtømmende liste over stoffer, der kan påvirke vægtbalancen, men som repræsentant for disse.

Kemikalieudviklingen

Globalt udsættes befolkninger både for øgede mængder af og flere forskellige kemikalier. Produktionen af kemikalier er på verdensplan steget fra 1 mio. ton i 1930 til 400 mio. ton i dag [11]. Som en konsekvens indtager mennesker disse kemikalier [12], og flere af dem ophobes i kroppen. Selv om forbruget og antallet af forskellige kemikalier er steget markant, er vores viden om deres virkningsmekanismer fortsat meget begrænset [13]. I EU er der registreret over 100.000 forskellige kemiske stoffer, hvoraf ca. 20.000 anvendes regelmæssigt i Danmark [14], men kun et fåtal af disse er risikovurderet.

Mange af de hormonforstyrrende stoffer findes i meget små mængder. Selv om der er uenighed om stoffernes skadevirkninger, er der en stigende opmærksomhed på deres potentielle lavdosiseffekter [9]. Nogle af de hormonforstyrrende stoffer har en struktur, der ligner kroppens hormoner og kan derfor forstyrre kroppens naturlige balance. Visse hormonforstyrrende stoffer kan bl.a. forårsage skadelige effekter på reproduktionen eller forårsage udviklings- og adfærdsmæssige problemer. Tidligere var fokus hovedsagelig på østrogene hormonforstyrrende stoffer [13], men i de senere år har der også været fokus på hormonforstyrrende androgene stoffer og stoffer, der påvirker thyroideafunktionen [9].

Fedtdifferentiering og in vitro-forsøg

I flere in vitro-forsøg har man på 3T3-L1-fedtcellerækker fra mus undersøgt indflydelsen af hormonforstyrrende stoffer på adipocytdifferentieringen. I et studie af Masuno et al fra 2005 indikeres det, at bisphenol A (BPA) kan accelerere differentieringen til adipocytter [15]. Forfatterne konkluderede, at BPA reagerede gennem forskellige insulinsignalerende veje (PI 3-kinase og Akt-kinase), hvilket resulterede i forhøjet triacylgycerol (TG-koncentration) og ekspression af specifikke adipocytgener. I perinatale forsøg med rotter og mus har man tillige påvist, at BPA bidrager til at øge kropsvægten efter en fødsel, men det er uklart, om den øgede kropsvægt skyldes en forøgelse af fedtvævsmassen [15].

Undersøgelser tyder endvidere på, at BPA kan påvirke glukosemetabolismen [16]. Fedtcellekulturer (3T3-F442A) udsat for forskellige koncentrationer af BPA med og uden tilstedeværelse af insulin tyder på, at BPA kan forhøje det basale og insulinstimulerede glukoseoptag/transport i modne adipocytter. Formentlig delvist relateret til en forhøjelse af GLUT4-proteinet. Det vides imidlertid ikke, om BPA påvirker insulinhåndteringen eller glukos emetabolismen. Resultaterne fra studiet tydede ikke på, at BPA virker gennem insulinsignalerende veje i adipocytterne.

De potentielle effekter af tributyltin (TBT) på fedtakkumulering og differentiering af adipocytter har også været undersøgt [12]. Resultaterne viste, at TBT både fremmer akkumulationen af lipiddråber og ekspressionen af adipocytmarkøren aP2. Resultaterne indikerer dermed, at udsættelse for TBT kan medføre vægtøgning.

Den præcise mekanisme, hvorpå TBT inducerer adipogenesen, er på nuværende tidspunkt ikke kendt, men resultaterne fra undersøgelsen tyder på, at virkningen af TBT ikke er afhængig af samtidig tilstedeværelse af peroxisome proliferator activated receptor (PPARγ), der er en væsentlig regulator af adipocytdifferentieringen, og at effekten heller ikke sker gennem forandringer i koncentrationen af kønshormoner i cellerne. Andre har dog fundet, at både TBT og trifenyltin (TPT) aktiverer retinoid X (RXR) og PPARγ -receptorerne [17] og at TBT således synes at fremme adipogenesen gennem en aktivering af RXR og PPARγ [9].

Eksponering i fosterlivet

Nogle forsøg tyder på, at en af årsagerne til fedme kan tilskrives ufavorable miljøer i livmoderen. Hales & Barker fremsatte i 1992 hypotesen om, at underernæring i kritiske perioder i fosterudviklingen i livmoderen medfører en lille foster- og fødselsvægt. Dette kan forårsage permanente forandringer, der øger risikoen for nedsat glukosetolerans og metabolisk syndrom senere i livet [18]. Som tidligere anført kan både høj og lav fødselsvægt relateres til udvikling af overvægt senere i livet [4].

Små nyfødte har tendens til at opretholde fedtdepoter på bekostning af mager masse, og store nyfødte kan have forøget kropsfedtmasse. I begge tilfælde er der en øget kropsfedtmasseprocent. Den væsentligste udvikling af celler sker i fostertilstanden, hvor tre fjerdedele af celledelingen foregår [19]. Fedtcelleudviklingen begynder i fosteret, men fedtdepoter kan modsat andre væv vokse ubegrænset [5]. Den kritiske periode for den basale færdiggørelse af adipocytter er i perioden fra tredje semester i svangerskabet og igennem det første leveår [20].

Lipofile kemikalier, som f.eks. organiske klorforbindelser, kan overføres fra moderen til barnet både prænatalt og gennem modermælken [21]. I en række epidemiologiske studier har man vist, at prænatal udsættelse for visse kemikalier kan medføre en lavere foster- og fødselsvægt, f.eks. udsættelse for PCB [22], insektmidler (clorpyrifos, diazon og propoxur) [23] og diklor-difenyl-etylen (DDE) [24].

De hormonforstyrrende stoffer menes at kunne forstyrre aktiviteten af nøglehormoner, der regulerer den tidlige udvikling, og det menes, at deres interaktion med transportmekanismer i placenta resulterer i utilstrækkelig tilføring af næring til det udviklende system [24].

I et studie af Gladen et al fra 2003 er det imidlertid foreslået, at koncentrationerne af organiske klorforbindelser nu er så lave, at de ikke har nogen effekt for de niveauer, der normalt findes i befolkningen, og at de derfor ikke længere påvirker fødselsvægten [25].

Fedme- og kemikalieforekomst

Flere mener, at der med fedme ophobes lipofile kemikalier i fedtvævet [10, 26]. Dette er baseret på, at en større fedtmængde kan indeholde en større mængde lipofile kemikalier. Kvinder har generelt mere fedtvæv end mænd [27] og således antages at kunne ophobe en større mængde kemikalier end mænd.

Kemikalier og vægttab

Det har været anført, at en negativ konsekvens af et vægttab kan være, at kemikaliekoncentrationen i plasma og fedtvævet forøges, hvorved stoffernes biologiske effekter i målorganerne øges [10, 26, 28]. Resultater tyder på, at en stigende biotilgængelighed af organiske klorforbindelser under vægttab kan påvirke thyroideafunktionen og hvilestofskiftet [10]. Disse små fysiologiske forandringer kan påvirke energimetabolismen, hvilket kan komplicere yderligere vægttab og muligvis favorisere vægtøgning. En hypotese om, at vægtøgning fungerer som kroppens beskyttelsesmekanisme for at undgå, at der kommer flere organiske klorforbindelser i cirkulation, har tillige været fremført [10]. I forbindelse med ønskede vægttab, kan det således overvejes, om de helbredsgavnlige effekter som følge af vægtreduktion eventuelt opvejes af de potentielt skadelige virkninger ved øget ophobning af kemikalier. I et studie har man foreslået, at kvinder bør frarådes vægttab, mens de ammer, for at mindske øgningen af organochloriner i modermælken [29]. I et senere studie anfægtes dette dog og det anføres, at vægttab under ammeperioden ikke synes at påvirke koncentrationen af kemikalier i modermælken [30]. Der var dog i denne undersøgelse tale om moderate vægttab og lave eksponeringer for kemikalier.

Bromerede flammehæmmere

PCB er nu forbudt i vestlige lande, hvilket har betydet, at der er sket et fald i forekomsten i blandt andet modermælk [31]. Der er imidlertid en stigende bekymring for nye miljøkemi-kalier, som f.eks. de bromerede flammehæmmere [31-33], hvoraf koncentrationen i de seneste årtier har været stigende. Bromerede flammehæmmere anvendes som brandhæmmere i blandt andet byggematerialer, plastik, elektriske apparater (f.eks. computere og fjernsynsapparater) og tekstiler. De bromerede flammehæmmere kan afgives fra produkterne og indtages af mennesket gennem f.eks. støv og modermælk. I Danmark er det ikke muligt at følge udviklingen i kemikalieforekomst i modermælk og menneskets direkte eksponering her-for, da der ikke bliver foretaget systematiske overvågninger af organiske miljøkemikalier i modermælken. I Sverige har man derimod de seneste 30 år gennemført en systematisk overvågning af kemikaliekoncentrationerne i brystmælk. Værdierne af PBDE i Sverige var indtil 1997 stærkt stigende, men som følge af regulering er værdierne derefter faldet (Figur 1 ). I flere ad hoc-undersøgelser er det påvist, at værdierne i USA er langt højere end værdierne i Sverige. I studier har man fundet koncentrationer op til over 100 gange højere i USA end i Sverige [35]. Om end korrelationsstudier ikke kan tillægges særlig betydning, hvad angår årsagssammenhænge, kan de være hypotesedannende, og det er interessant, at andelen af fede (body mass index (BMI) > 30 kg/m2 ) i USA er langt højere end andelen i Sverige (Figur 2 ). Det er dog vanskeligt at vurdere risikoen ved de bromerede flammehæmmere, da koncentrationerne er anderledes, og brom er svagere end klor [32].

Hypotesens begrænsninger og fremtidige undersøgelser

Resultaterne af flere af de undersøgelser, indeværende litteraturgennemgang beskriver, peger på en mulig indvirkning på vækstfunktionen som følge af kemikaliepåvirkningen, og flere forskere mener, at kemikalierne kan påvirke adipogenesen og således være medvirkende årsag til fedmeepidemien.

Da stofferne både findes i pattedyr og i mennesker, er det således muligt, at en længerevarende in vivo-udsættelse kan forhøje kropsfedtmassen og dermed være medvirkende til fedmeudvikling. Der er imidlertid mange problemer i forbindelse med at overføre resultaterne fra in vitro-forsøgene til mennesker, og det er desuden vanskeligt at klassificere de hormonforstyrrende stoffer som stærke eller svage udelukkende ud fra in vitro-studier [9]. Endelig er der en fundamental forskel mellem resultater af dyreforsøg og effekter af langtidsudsættelse for organiske klo rforbindelser hos mennesker, hvor kun få mekanismer må forventes at kunne overføres direkte fra forsøgsdyr til mennesker [37]. Evidensen for, at nogle kemikalier kan have hormonforstyrrende egenskaber, er i de senere år blevet forstærket, f.eks. evidensen for at de kan medføre skader på reproduktionen. Til trods for sparsom videnskabelig dokumentation er hypotesen om, at nogle stoffer også kan påvirke adipogenesen interessant, selv om den på nuværende tidspunkt skal tages med store forbehold. Desuden skal det fremhæves, at flere af de stoffer, mennesket påvirkes af, kan have additive effekter, som f.eks. PCB og PBDE, der har meget lignende efffekter [38]. Det synes derfor at være relevant i fremtiden at vurdere kombinationer af kemikalier for at sikre, at en eventuel association ikke underestimeres. Kemikalier kan som tidligere beskrevet overføres fra moderen til fosteret under graviditeten og senere til barnet gennem modermælken. I flere studier har man påvist, at påvirkninger i fosterstadiet kan have betydning for den videre udvikling, og at fostre og børn kan være yderst sensible over for kemikaliepåvirkning. Selv om stadiet i livmoderen kan medføre effekter på det udviklende fosters metabolisme, beviser dette imidlertid ikke en korrelation mellem kemikalier og adipogenese.

Resultaterne af hidtidige epidemiologiske undersøgelser peger i retning af, at specielt overvægtige personer kan ophobe større kemikaliekoncentrationer i kroppen, og at kemikaliekoncentrationen i blodet kan forøges ved vægttab. Trods stærk evidens for at øget fysisk aktivitet og lavere energiindtag medfører vægtreduktion, har det vist sig, at fastholdelse af vægttab på lang sigt er vanskeligt, ligesom fedmens ætiologi ikke lader sig forklare som en simpel konsekvens af for meget mad og for lidt motion. Der er derfor behov for yderligere undersøgelser af mulige årsager og mekanismer, der kan påvirke (energi)metabolismen og i den forbindelse, om kemikalier eventuelt kan være medvirkende årsag til ændringer i denne.

Sammenfattende fokuseres der i indeværende oversigt primært på tidsmæssige sammenligninger mellem kemikalier og fedmeforekomst og på de direkte effekter på fedtcellerne af kemikalier in vitro.

Mere entydige typer af undersøgelser er enten ikke gennemførbare af etiske grunde, som f.eks. interventionsundersøgelser, eller endnu ikke gennemført, som f.eks. retrospektive eller prospektive forløbsundersøgelser med grupper af personer med eller uden eksponering for omtalte kemikalier. Der savnes tillige regionale eller geografiske sammenligninger og egentlige interventioner i dyremodeller, så man eventuelt kan underbygge sammenhængene.

Konklusion

Hypotesen om, at kemikalier kan påvirke fedmeudviklingen, bygger på mange antagelser, men ingen direkte beviser. Vi står derfor fortsat i det dilemma, at der kun er indikationer for en sammenhæng, og at der mangler veldokumenterede studier med mennesker. Det er således vanskeligt at vurdere, om kemikaliepåvirkningen udgør en potentiel risikofaktor for udvikling af vægtøgning og den stigende forekomst af fedme, men området bør følges nøje i fremtiden.

Berit L. Heitmann, Enheden for Epidemiologisk Kostforskning, Institut for Sygdomsforebyggelse, Center for Sundhed og Samfund, Øster Søgade 18, DK-1357 København K. E-mail: blh@ipm.regionh.dk

Antaget: 19. januar 2007

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Masuno H, Kidani T, Sekiya K et al. Bisphenol A in combination with insulin can accelerate the conversion of 3T3-L1 fibroblasts to adipocytes. J Lipid Res 2002;43:676-84.
2. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A et al and Comparative Risk Assessment Col-laborating Group. Selected major risk factors and global regional burden of disease. Lancet 2002;360:1347-60.
3. Obesity: preventing and managing the global epidemic. WHO Technical Report Series, No. 894. Geneva: World Health Organization, 2000.
4. Oken E, Gillman MW. Fetal origins of obesity. Obes Res 2003;11:496-506.
5. Budge H, Gnanalingham MG, Gardner DS et al. Maternal nutritional programming of fetal adipose tissue development: long-term consequences for later obesity. Birth Defects Res C Embryo Today 2005;75:193-9.
6. Bray GA. The epidemic of obesity and changes in food intake: the Fluoride Hypothesis. Physiol Behav 2004;82:115-21.
7. Heindel JJ. Endocrine disruptors and the obesity epidemic. Toxicol Sci 2003; 76:247-9.
8. Baillie-Hamilton PF. Chemical toxins: a hypothesis to explain the global obes-ity epidemic. J Altern Complement Med 2002;8:185-92.
9. Tabb MM, Blumberg B. New modes of action for endocrine disrupting chemicals. Mol Endocrinol 2006;20:475-82.
10. Pelletier C, Imbeault P, Tremblay A. Energy balance and pollution by organochlorines and polychlorinated biphenyls. Obes Rev 2003;4:17-24.
11. www.eu-oplysningen.dk /aug 2006.
12. Inadera H, Shimomura A. Environmental chemical tributyltin augments adipocyte differentiation. Toxicol Lett 2005;159:226-34.
13. Sharpe RM. The »oestrogen hypothesis« - where do we stand now? Int J Androl 2003;26:2-15.
14. www.mst.dk /aug 2006.
15. Masuno H, Iwanami J, Kidani T et al. Bisphenol A accelerates terminal differ-entiation of 3T3-L1 cells into adipocytes through the phosphatidylinositol 3-kinase pathway. Toxicol Sci 2005;84:319-27.
16. Sakurai K, Kawazuma M, Adachi T et al. Bisphenol A affects glucose transport in mouse 3T3-F442A adipocytes. Br J Pharmacol 2004;141:209-14.
17. Kanayama T, Kobayashi N, Mamiya S et al. Organotin compounds promote adipocyte differentiation as agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma/retinoid X receptor pathway. Mol Pharmacol 2005;67:766-74.
18. Hales CN, Barker DJ. The thrifty phenotype hypothesis. Br Med Bull 2001; 60:5-20.
19. Yajnik CS. Early life origins of insulin resistance and type 2 diabetes in India and other Asian countries. J Nutr 2004;134:205-10.
20. Alihaud G, Hauner H. Development of white adipose tissue. Bray G, Bouchard C, James PT, eds, Handbook of Obesity. New York, NY, M Dekker Inc., 1997;359-78.
21. Lackmann GM, Schaller KH, Angerer J. Organochlorine compounds in breast-fed vs. bottle-fed infants: preliminary results at six weeks of age. Sci Total Environ 2004;329:289-93.
22. Hertz-Picciotto I, Charles MJ, James RA et al. In utero polychlorinated bi-phenyl exposures in relation to fetal and early childhood growth. Epidemiol-ogy 2005;16:648-56.
23. Whyatt RM, Camann D, Perera FP et al. Biomarkers in assessing residential insecticide exposures during pregnancy and effects on fetal growth. Toxicol Appl Pharmacol 2005;206:246-54.
24. Siddiqui MK, Srivastava S, Srivastava SP et al. Persistent chlorinated pesticides and intra-uterine foetal growth retardation: a possible association. Int Arch Occup Environ Health 2003;76:75-80.
25. Gladen BC, Shkiryak-Nyzhnyk ZA, Chyslovska N et al. Persisten