Hoved-/halsparagangliomer

Paragangliomer er højt vaskulariserede tumorer, som udvikles fra neuroendokrine celler [1]. Paragangliomer i hoved-/halsregionen (HHPGL) er hovedsageligt deriveret fra celler i de parasympatiske ganglier og er oftest benigne [1, 2]. I denne artikel gennemgås klinik og ny viden om genetik ved HHPGL. Påvisning af en disponerende mutation kan have betydning for diagnose, prognose og behandling af patienten og for kontrol af patientens slægtninge.

FOREKOMST

Paragangliomer udgør mindre end 0,6% af alle tumorer i hoved-/halsregionen og er sjældne. En samlet incidens for paragangliomer og fæokromocytomer er estimeret til 1/300.000 pr. år [3-8]. HHPGL opstår i alle aldersgrupper, men symptomdebut sker oftest i 30-60-årsalderen. Kvinde:mand-ratioen er 3-4:1 [6].

LOKALISATION OG UDBREDELSE

HHPGL navngives efter lokalisation. Glomus caroticum-tumorer udgår fra autonome ganglier ved carotisbifurkaturen, glomus jugulare-tumorer fra celler ved bulbus venae jugularis, glomus tympanicum-
tumorer fra celler i plexus tympanicus og vagusparagangliomer typisk fra det inferiore vagusganglion. Omkring 80% af HHPGL er glomus caroticum-tumorer eller glomus jugulare-tumorer [4, 5]. Ca. en tredjedel af alle glomus jugulare-tumorer breder sig til det intrakraniale rum [4, 9-11].

KLINIK

Symptomerne er varierende og skyldes ofte kompression og infiltration af omkringliggende strukturer [3]. Mange HHPGL forbliver udiagnosticeret i årevis [12, 13]. Ofte ses symptomer som pulsatil tinnitus, kranienerveudfald, dysfagi, Horners syndrom og konduktivt høretab. Typiske objektive fund er en svulst på halsen eller en blålig, pulserende svulst bag trommehinden [4, 9-11]. I modsætning til ved fæokromocytomer og de fleste sympatiske ekstraadrenale paragangliomer ses der kun øget koncentration af katekolaminer i plasma og urin i 1-5% af HHPGL-tilfældene [2-4, 6, 14].

DISPONERENDE FAKTORER

Arvelig mutation i et af flere mulige gener og kronisk hypoksi er de eneste kendte disponerende faktorer [15]. Mutationer i generne, der koder for subunits i eller kofaktorer til det mitokondrielle II-succinatdehydrogenase (SDH)-enzymkompleks forekommer hyppigt hos patienter med HHPGL [4], og det ser ud til, at mutationerne disponerer for en pseudohypoksisk tilstand, som fører til øget angiogenese [16]. Enzymkomplekset spiller en central rolle i Krebs‘ cyklus [17]. Ved arvelig disposition forekommer HHPGL tidligere og er hyppigere multifokale, recidiverende og maligne [11]. SDH-mutationer disponerer også for andre tumorer, herunder fæokromocytom, renalcellekarcinom og gastrointestinale stromale tumorer [17]. I denne artikel fokuseres der på HHPGL, men det må understreges, at et udredningsprogram for patienter med paragangliomer og/eller SDH-mutation altid bør inkludere endokrinologisk udredning for associerede sygdomme. 

NYERE GENETISK VIDEN

Arvelige mutationer i generne SDHD, SDHC og SDHB, som koder for henholdsvis subunit D, C og B i SDH-enzymkomplekset, er stærkt associeret til HHPGL [4, 17, 18]. Mutationer i generne for neurofibromatose type 1 (NF1), multipel endokrin neoplasi type 2 (RET), von Hippel-Lindaus sygdom (VHL), generne, der koder for subunit A og assembly factor 2 i SDH-enzymkomplekset (SDHA og SDHAF2), genet TMEM127 og genet MAX er sat i forbindelse med paragangliomer, men mutation i disse er kun fundet hos få patienter med HHPGL [4, 17-19]. I Tabel 1 gives et overblik over de forskellige gener, hvori der ses mutation hos patienter med HHPGL, og de syndromer, der er associeret til mutation i disse gener [6, 18].

De tre hyppigst muterede
succinatdehydrogenase-gener:
SDHB, SDHC og SDHD 

Patogen mutation i SDHD medfører en autosomal dominant disposition for paragangliom modificeret med en parent-of-origin-effekt (imprinting), idet sygdommen næsten udelukkende opstår, når mutationen stammer fra faderen [8, 15, 17]. Arvelige patogene mutationer i SDHB- og SDHC-generne nedarves efter dominant autosomal arvegang uden parent-of-origin-effekt [17]. Neumann et al fandt i et studie med 598 patienter en samlet prævalens af mutationer i de tre hyppigst muterede gener på 30,6%, fordelt som angivet i Tabel 1 [18]. Andelen af HHPGL-tilfælde, der kan tilskrives en arvelig disposition, anslås af Drovdlic et al til at være omkring 35% [24]. Størstedelen (87,8%) af de familiære tilfælde af HHPGL er associeret med mutation i SDHD, SDHB eller SDHC [6].

Der er nedsat og aldersafhængig penetrans ved arvelig disposition til paragangliom [3, 25]. Penetransestimater bør anskues med forsigtighed, idet fravær af paragangliom i familieanamnesen kan skyldes både, at den syge er nymutant, og at paragangliom ikke er opdaget hos slægtninge. I et studie af Ricketts et al fandt man, at livstidsrisikoen for HHPGL var signifikant større hos bærere af mutation i SDHD end hos bærere af mutation i SDHB med en estimeret penetrans ved 60 år på omkring henholdsvis 71% og 29% [26]. Andelen af bærere af SDHC-mutation med positiv familieanamnese er lavere end den tilsvarende andel af bærere af SDHB- og SDHD-mutation [18], hvilket tyder på en lavere penetrans for mutationer i dette gen [17].

Hos patienter med mutation i SDHB, SDHC eller SDHD udvikles paragangliom i en signifikant yngre alder end patienter med HHPGL med sporadisk paragangliom [6]. Andelen af bærere af SDHB- eller SDHD-mutation, der får en tumor i ung alder, er
relativ høj. Dette tyder resultaterne i et studie af Burnichon et al på; de fandt, at 21 ud af 242 bærere af SDHB- eller SDHD-mutation fik diagnosticeret paragangliom før 18-årsalderen [27].

Multiple primære tumorer observeres hyppigere hos bærere af SDHD-mutation end hos bærere af SDHB- eller SDHC-mutation [15].

PROGNOSE

Tidlig diagnostik og behandling er afgørende for prognosen [12]. Paragangliomer er langsomtvoksende tumorer, den mediane vækst er 1 mm pr. år. Den mediane tumorfordoblingstid for HHPGL er estimeret til at være 4,2 år [7].

Malignitet giver ringere prognose. Der findes ingen histopatologiske eller histokemiske kriterier, hvormed man kan fastslå malignitet i HHPGL, og malignitet er defineret ved tilstedeværelsen af metastaser til nonneuroendokrint væv [6, 7, 14]. Malignitet ses hyppigst ved vagusparagangliomer (16-19%), sjældnere ved glomus caroticum-tumorer (6%) og
jugulotympaniske paragangliomer (2-4%) [28]. Metastasering sker oftest til cervikale lymfeknuder, og fjernmetastaser er sjældne, men findes hyppigst i knogler, lever og lunger [6, 7, 13]. Femårsoverlevelsen blandt patienter med maligne HHPGL er i et studie estimeret til 59,5% [28].  

van Hulsteijn et al fandt ved en metaanalyse en prævalens af maligne paragangliomer på 23% (95% konfidens-interval (KI): 16-33) og 3% (95% KI: 1-10) for henholdsvist SDHB- og SDHD-mutationsbærere med paragangliom [1].

DIAGNOSTISKE SKANNINGSMODALITETER

MR-skanning og MR-angiografi er centrale skanningsmodaliteter, som i den initiale diagnostik og opfølgningen af paragangliomer giver brugbare informationer om lokalisation, størrelse, vaskularitet samt relationer til store kar, kraniebasis og dura [6, 8]. Ved jugulotympaniske tumorer er CT velegnet til undersøgelse for indvækst i os temporale [6]. Molekylær billeddannelse med PET eller SPECT, udført som helkropsskanning, kan benyttes som supplement til MR-skanning/CT til påvisning af eventuelle multiple eller metastatiske paragangliomer [8, 17, 29]. Mutationsstatus har også betydning, idet valg af sporstof
(18F-FDG-PET vs. ¹⁸F-DOPA-PET) ifølge European Association of Nuclear Medicines nyeste guideline for funktionel billeddannelse af fæokromocytomer og paragangliomer afhænger af, om der er kendt SDHB-mutation. Hvis patienten bærer en mutation i SDHB, anbefales 18F-FDG-PET som supplerende eller primær undersøgelse for at detektere en eventuel torakal eller abdominal udbredelse. Ved fravær af SDHB-mutation, eller når mutationsstatus er ukendt, anbefales ¹⁸F-DOPA PET [13].

BEHANDLING

Kirurgisk resektion, embolisering samt konventionel og stereotaktisk strålebehandling er i dag anerkendte behandlingsmuligheder [5]. Wait-and-scan-strategi kan anvendes hos ældre patienter med komorbiditeter eller ved små tumorer [5, 6]. Valg af behandling afhænger af tumortype, og ofte vælges kombinationsbehandling. Komplet kirurgisk resektion er den eneste kurative behandling og er ved glomus jugulare-
tumorer og glomus caroticum-tumorer ofte den foretrukne behandling trods en relativt stor risiko for postoperativ kranienervedysfunktion [1, 4]. Stråleterapi anses for at være palliativ behandling, men anerkendes i stigende grad som en effektiv behandlingsmetode med god lokal tumorkontrol [6, 8, 30].

GENETISK UDREDNING OG RÅDGIVNING

Arvelig disposition til HHPGL bør haves in mente hos alle patienter med paragangliom, men især hos patienter med malignt HHPGL, vagusparagangliom, positiv familieanamnese, tidligere fæokromocytom, multiple HHPGL, eller såfremt tumorfund sker i en ung alder (< 45 år) [8, 18]. Det anbefales, at alle patienter med paragangliom udredes for arvelig disposition [6, 8, 17]. I Danmark foregår dette ved, at patienter med paragangliom henvises til en af landets klinisk genetiske afdelinger, hvor man varetager den genetiske udredning.

Udredningsarbejdet inkluderer anamnese, relevante kliniske og parakliniske undersøgelser (i det omfang disse ikke allerede er gennemført, f.eks. på en endokrinologisk afdeling), optegning af et stamtræ og mutationsscreening af patienten og/eller en afficeret slægtning. Ved mutationsscreening søger man efter en arvelig patogen mutation. I dag benyttes oftest massesekventering, hvorved man undersøger flere gener samtidigt. Resultatet sammenholdes altid med anamnese og familieanamnese.

I familier, hvor man finder en patogen mutation, tilbydes de enkelte ikkeafficerede familiemedlemmer prædiktiv testning for mutationen. På baggrund af resultatet kan man give en mere nøjagtig vurdering af de raske familiemedlemmers risiko for at få paragangliom eller en anden tumor. En sådan prædiktiv testning foretages kun forudgået af genetisk rådgivning.

ETISKE OVERVEJELSER

Massesekventering med undersøgelse af flere gener kan tilvejebringe store mængder af information, der ikke umiddelbart er relevant for det aktuelle problem. Det er derfor vigtigt, at man inden udredningen påbegyndes, orienterer og rådgiver patienten om processens omfang og eventuelle konsekvenser. Patienten skal også orienteres om, at man samtidigt med at få oplysninger om egen risiko indirekte vil få oplysninger om slægtninges risiko. Derfor råder den kliniske genetiker personer, der gennemgår genetisk udredning, til at de informerer deres slægtninge tidligt i forløbet. Dette giver slægtningene mulighed for at tilkendegive, om de ønsker at kende resultaterne af familieudredningen. Med i de etiske overvejelser må man endvidere have de sociale og psykiske virkninger, som forløbet kan have for patienter med SDH-mutation.

En vigtig overvejelse vedrørende prædiktiv gentestning af slægtninge er, hvor tidligt man finder
indikation for at genteste og klinisk tumorscreene slægtninge for paragangliom. Enkelte tilfælde af paragangliomer er fundet hos børn under ti år [8, 20]. Hos de yngste finder man oftest mutation i SDHB, men mutation i SDHD forekommer også [15, 20]. Myssiorek et al anbefaler, at man starter kontrolundersøgelserne af børn med SDHB- eller SDHD-mutation allerede i tiårsalderen [7].

KONKLUSION

HHPGL er oftest benigne tumorer, men de kan have alvorlige følger relateret til kranienervedefekter og tumors masseeffekt. Nogle få procent er maligne og kan metastasere. Mutationer i gener, der disponerer for HHPGL, disponerer også for andre typer tumorer.

Funktionel billeddiagnostik vil i mange tilfælde være relevant ved et primært fund af HHPGL for at afklare, om der findes metastaser eller multiple tumorer. Algoritmen for valg af skanningsmodalitet bør udvikles fremover, og SDH-mutationsstatus kan være afgørende for valget.

Vi mener, at det er rimeligt at antage, at tidligere behandling kan resultere i reduktion af behandlingskomplikationer, morbiditet og mortalitet. I forhold til dette er genetisk udredning essentiel.

Vi foreslår, at man tilbyder alle patienter med paragangliom genetisk udredning og rådgivning, og at man tilbyder livslangt kontrolforløb, inklusive regelmæssig MR-skanning. Slægtninge med væsentligt øget risiko bør tilbydes det samme. Risikovurderingen foretages i samarbejde med en klinisk genetiker.

Dansk epidemiologisk forskning på området tilrådes. Der bør udfærdiges nationale kliniske retningslinjer for genetisk udredning af patienter med paragangliom og deres slægtninge.

Korrespondance: Signe Bergliot Nielsen, Katrinebergvej 61, 1. tv., 8200
Aarhus N. E-mail: signe_nielsen_86@yahoo.dk

Antaget: 10. april 2014

Interessekonflikter: ingen.