HPV-infektion og anal dysplasi hos mænd, der har sex med mænd, er hyppig og bør forebygges

Prævalensen og incidensen af high-grade anal intraepithelial neoplasia (HGAIN) har i de senere år været stigende, især hos mænd, der har sex med mænd (MSM). HGAIN er højincident hos MSM, der har hiv-infektion. Anal intraepitelial neoplasi (AIN) grad II og grad III formodes at forudgå udviklingen af analcancer, ligesom cervikal intraepitelial neoplasi (CIN)-II og -III betragtes som forstadier til cervixcancer. En ny undersøgelse har vist, at vaccination med den kvadrivalente humant papillomvirus (HPV) (qHPV)-vaccine er påvist at kunne reducere antallet af AIN blandt hiv-negative MSM, herunder MSM med HGAIN.

Formålet med denne artikel er at belyse forskellige aspekter af sammenhængen mellem HPV og anal dysplasi og analcancer samt behandling og forebyggelse af anal dysplasi.

INCIDENS AF ANALCANCER FØR OG EFTER INTRODUKTION AF HIGHLY ACTIVE ANTIRETROVIRAL TREATMENT-BEHANDLING

Analcancer ses sjældent i den generelle befolkning. Den aldersstandardiserede incidensrate af analcancer i Danmark steg i perioden mellem 1973-1982 og 2003-2008 fra 0,68 til 1,48 pr. 100.000 personår hos kvinder og fra 0,45 til 0,80 pr. 100.000 personår hos mænd [1]. I de seneste år er der kommet fokus på en stigende incidens blandt MSM, specielt hiv-positive MSM.

Incidensen af analcancer hos MSM er steget fra 35 pr. 100.000 personår før introduktionen af highly active antiretroviral treatment (HAART)-behandling til 75-137 pr. 100.000 personår efter introduktionen af HAART-behandling [2-4]. Dette er der endnu ingen endelig forklaring på. Persistens over for HPV og HPV-inducerede læsioner indikerer, at HPV ikke blev forhindret initialt, og at virus fik mulighed for at etablere let til svær dysplasi, før immunsystemets kapacitet var gendannet [5].

HUMANT PAPILLOMVIRUS OG ANALCANCER

Pladecellederiveret analcancer er den hyppigste histologiske analcancertype (> 70%) [6, 7].

Man har i studier (heraf et skandinavisk) påvist, at næsten alle analcancere (98-100%) hos mænd, der oplyser at have homoseksuel erfaring, er positive for højrisiko-HPV (hrHPV), med HPV-type 16 som den hyppigste (> 70%) [6, 7]. Mens rektale adenokarcinomer i studiet af Frisch et al fandtes at være uden hrHPV for både mænd og kvinder [7], fandtes otte af 20 vævsanalyser af anale adenokarcinomer i studiet af Daling et al at være positive for HPV (tre for HPV-type 16 og to for HPV-type 18) [6].

Ligesom der er en klar årsagssammenhæng mellem HPV og CIN-II/III og cervixcancer, er der tiltagende evidens for, at en sådan årsagssammenhæng også gælder for analcancer [8].

CERVIKAL INTRAEPITELIAL NEOPLASI OG ANAL INTRAEPITELiAL NEOPLASI

Cervix uteri og dele af analregionen er cellebiologisk meget ens. Epitellagene udgår fra den samme embryonale struktur og har begge en transformationszone, der er overgangen mellem pladeepitelet i exocervix/anus og cylinderepitelet i endocervix og rectum.

Analogen til CIN som potentielt forstadium til analcancer er AIN (histologi). HGAIN er den foretrukne histologiske betegnelse for AIN-II/III, og LG (low-grade ) AIN er den foretrukne histologiske betegnelse for AIN-I. Cytologisk er betegnelserne henholdsvis low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL)og high-grade squamous intraepithelial lesion.

CIN og AIN er histologisk identiske, de samme onkogene HPV-typer findes i begge læsioner, og de kolposkopiske fund er stort set ens, derfor har man udviklet teknikker og strategier mhp. at screene for anal dysplasi ud fra det, man kender fra cervikal dysplasi [9].

PAPANICOLAOU-SMEAR-UNDERSØGELSE OG HIGH RESOLUTION ANOSCOPY

I screeningsstudier og på anal dysplasiklinikker (enkelte steder i USA og Europa) anvender man jf. ovenstående Papanicolaou (PAP)-smear til cytologisk undersøgelse, undersøgelse for anal HPV-infektion og high resolution anoscopy (HRA), der er analog til cervikal kolposkopi. Ved applikation af 3-5% eddikesyre vil områder, der er suspekte for HGAIN ved HRA, fremstå hvidlige, eventuelt med vaskulære forandringer i form af såkaldte punktuationer (Figur 1 ) eller mosaicisme [10]. Ved synlige forandringer tages der biopsi til histologisk undersøgelse. De fleste HGAIN er ikke palpable og er ikke synlige uden eddikesyreapplikation, undtagen avancerede læsioner.

Ved anale PAP-smears har man fundet uoverensstemmelse i forhold til histologi, hvilket også gør sig gældende i forholdet mellem cervixcytologiske smears og den tilhørende histologi. I et studie fandt man, at over en tredjedel af alle, hvor man fandt LSIL ved PAP-smear , havde HGAIN ved histologisk undersøgelse, uafhængigt af deres hiv-status [11]. Derfor anbefales det at henvise til HRA ved ethvert abnormt fund, uanset cytologisk grad, og at patienter, der har normal cytologi, screenes en gang årligt for at undgå risikoen for et falsk negativt resultat [3].

Sensitiviteten for anal cytologi som screeningsmodalitet for at identificere AIN er 69-93%. Specificiteten er imidlertid lav: 32-59% [12].

De fleste steder i verden mangler der klinikere, der er oplært i HRA, og derfor mangler der også en infrastruktur til at håndtere det store antal af personer, der kan behøve HRA-undersøgelse og/eller behandling efter abnorme fund ved cytologiscreening. I Danmark fik 1.982 MSM nypåvist en hiv-infektion i perioden 1990-2010 [13]. Man kunne forestille sig, at man på de infektionsmedicinske afdelinger screenede patienterne med analcytologisk undersøgelse en gang årligt og henviste alle med abnormt resultat til afdelinger, hvor man er specialiseret i HRA. P.t. tilbydes HRA-undersøgelse ikke generelt i Danmark, men kun som led i et projekt på Bispebjerg Hospital.

HUMANT PAPILOMVIRUS OG ANAL INTRAEPITELIAL NEOPLASI

Anal dysplasi er hyppig hos MSM, og der er øget risiko forbundet med hiv-seropositivitet, tiltagende immunsuppression, persisterende infektion med en eller flere hrHPV-typer samt antallet af livstidsseksualpartnere, analsex og rygning [14].

I et prospektivt studie fandt man en fireårig incidens af high-grade dysplasi på 32% blandt hiv-positive MSM og 12% blandt hiv-negative MSM, som var negative ved baseline , samt på 52% blandt hiv-positive og 41% blandt hiv-negative MSM, der havde LSIL ved baseline [14].

I et andet studie med hiv-positive MSM fandt man, at 81% havde AIN ved baseline . AIN-I og kondylomer fandtes hos 29%, 39% havde AIN-II, og 13 % havde AIN-III. Der blev fundet anal HPV-infektion hos 95% af mændene, 88% havde mere end en specifik HPV-type, og 42% havde seks eller flere påviselige HPV-typer. Blandt personerne med HGAIN havde 98% anal HPV-infektion [15].

Det er påvist, at hiv-positive MSM har vedvarende højere prævalens af anogenital HPV-infektion, end hiv-negative MSM har. I et studie fandt man anal hrHPV-infektion hos 72% af de hiv-positive MSM og hos 34% af de hiv-negative MSM [16]. I et nyere studie med 247 hiv-positive MSM, der var i igangværende eller nystartet HAART-behandling, undersøgte man deltagerne hver sjette måned i tre år med HPV-test og HRA. Der blev fundet AIN-II-III hos 132 (53%). Infektion med HPV-type 16 eller HPV-type 18 (oddsratio (OR: 14.18) samt HPV-type 16 og HPV-type 18 koinfektion (OR: 31.03) var alle stærkt associerede med progression til AIN-II og -III. Man fandt, at risikoen for AIN-II og -III steg med alder og ved lavt CD 4-tal (< 50 celler/mm3 ) før påbegyndelse af HAART-behandling [17].

INTRAANALE KONDYLOMER OG DYSPLASI

I retrospektive studier har man påvist, at intraanale kondylomer hos MSM ofte indeholder high-grade dysplasi.

I et amerikansk studie fandt man, at der var high-grade dysplasi eller planocellulær cancer i kirurgisk fjernede intraanale kondylomer hos 75 (47%) af 159 hiv-positive MSM og 42 (26%) af 160 hiv-negative MSM. Der blev fundet planocellulær cancer hos otte MSM, heraf hos syv MSM med hiv-infektion [18]. Der var ikke undersøgt for HPV-typning.

Det er uklart, om de lavmaligne HPV-typer i sig selv spiller en rolle for malign transformation af anogenitale kondylomer, eller om de øger risikoen for malignitet, der er associeret med hrHPV-subtyper. HPV-6 og HPV-11 antages at være årsag til Buschke-Löwensteins tumorer, som også kaldes condyloma acuminatum giganteum. De er oftest lokaliseret i vulvaområdet eller perianalt og har lokalt invasivt malignt potentiale [19].

BEHANDLING AF HIGH-GRADE ANAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA

Selvom LGAIN er påvist at kunne progrediere til HGAIN hos et stort antal hiv-inficerede MSM inden for to år efter den initiale diagnose, er den egentlige progressionsrate for HGAIN til invasiv analcancer uklar.

Man mangler dokumentation for, at behandling af HGAIN reducerer incidencen af analcancer.

De fleste undersøgelser vedrørende behandling af HGAIN er prospektive, åbne studier (Tabel 1 ), der viser, at HGAIN kan behandles, hvorved risikoen for udvikling af analcancer teoretisk burde kunne reduceres.

Behandlingsmetoderne inddeles i ablative (elektrokaustik, laserbehandling og infrarød koagulation) og topikale (trichloreddikesyre med klinikbaseret applikation f.eks. en gang månedligt i fire uger [24], 5-fluorouracil-creme med applikation f.eks. to gange ugentligt i 16 uger [25] og imiquimodcreme med applikation tre gange ugentlig i 16 uger [23]) og kirurgi. Behandlingsvalget afhænger bl.a. af HGAIN's udbredelse [20-25].

I alle studierne vedrørende behandling af AIN har man fundet en høj recidivfrekvens, som er en konsekvens af viral persistens. Flere eksperter anbefaler, at man på alle hiv-centre skal screene og behandle for HGAIN [2, 23, 26].

HUMANT PAPILLOMVIRUS-VACCINATION OG FOREBYGGELSE AF ANAL INTRAEPITEliAL NEOPLASI

I et substudie af et større dobbeltblindet, placebokontrolleret vaccinestudie med mænd i alderen 16-26 år, randomiserede man 602 raske, unge MSM til enten vaccine med qHPV eller placebo. Mændene måtte maksimalt have haft fem livstidsseksualpartnere. Raten af AIN-II og AIN-III, der var relateret til vaccinetyperne, blev reduceret med 54,7% i intention to treat (ITT)-populationen og 74,9% i per protokol-effekt (PPE)-populationen. Risikoen for persisterende anal HPV-infektion med vaccine-HPV-typerne reduceredes tilsvarende med 59,4% i ITT-populationen og 94,9% i PPE-populationen [27].

I et prospektivt, åbent studie undersøgte man recidivraten for HGAIN blandt 202 hiv-negative MSM, hvoraf 88 fik qHPV-vaccine, og 114 forblev uvaccinerede. Blandt de vaccinerede fandt man efter en opfølgningsperiode på 117,6 personår, at 12 (13,6%) fik recidiv af histologisk verificeret HGAIN, blandt de uvaccinerede gjaldt det for 35 (30,7%) efter en opfølgningsperiode på 222,8 personår [28].

I USA har man nu indført qHPV-vaccinen i børnevaccinationsprogrammet for drenge i alderen 11-12 år med et catch up- program til drenge/unge mænd i alderen 13-21 år. Derudover anbefales vaccinen til alle immunkompromitterede, inklusive patienter med hiv og MSM op til 26 år. I Canada og Australien anbefaler advisory committees udvidelse af det nationale vaccinationsprogram til også at omfatte drenge på (9)-12-13 år med et catch up -program med qHPV-vaccinen.

Flokimmunitet kræver, at mænd kun er seksuelt sammen med jævnaldrende vaccinerede kvinder. Vaccinedækningsgraden er ikke 100%, men 70-80%, og mændene vil kunne være sammen med kvinder fra lande, hvor man ikke har indført HPV-vaccinationsprogram eller med ældre, uvaccinerede kvinder.

MSM er helt uden for denne flokimmunitet, og forekomsten af anal HPV-infektion med vaccine-HPV-typer og anal dysplasi vil således fortsætte uændret.

KONKLUSION

HGAIN betragtes som et forstadium til analcancer; begge tilstande er i studier fundet at have høje prævalens- og incidensrater blandt MSM, specielt blandt hiv-positive MSM. Behandling af HGAIN er ledsaget af høje recidivrater pga. viral persistens. Flere eksperter anbefaler screening af MSM for HGAIN, især hiv-positive MSM. Der vil dog skulle opbygges en infrastruktur, der kan håndtere denne opgave. Vaccination med qHPV-vaccine viser lovende resultater mht. at kunne forebygge udvikling af HGAIN og dermed potentielt kunne forebygge udvikling af analcancer. MSM bliver ikke beskyttet af det nuværende børnevaccinationsprogram, der udelukkende omfatter 12-årige piger med et kommende catch up- program indtil 26 år.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Helle Kiellberg Larsen, Dermato-venerologisk Afdeling D, Bispebjerg Hospital, Bispebjerg Bakke 23, 2400 København NV. E-mail: hellekl@dadlnet.dk

ANTAGET: 7. juni 2012

FØRST PÅ NETTET: 6. august 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatterens ICMJE-formular er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

TAKSIGELSE: Susanne Dam Poulsen , Epidemiklinikken, Rigshospitalet, og Jesper Bonde , Patologisk Afdeling, H vidovre Hospital, takkes for gennemlæsning af manuskriptet.