HPV-vaccination og bivirkninger

Humant papillomvirus (HPV) er på verdensplan den mest almindelige seksuelt overførte infektion [1]. Vedvarende infektion med højrisiko-HPV-typer er forbundet med udvikling af livmoderhalskræft [1], som er den fjerdehyppigste kræftsygdom blandt kvinder globalt [2]. Desuden er infektion med højrisiko-HPV-typer forbundet med øget risiko for oropharynx-, anal-, vulva-, vaginal- og peniskræft, mens infektion med lavrisiko-HPV-typer er forbundet med øget risiko for kønsvorter [1].

For at forebygge livmoderhalskræft blev HPV-vaccination til piger fra 12 år en del af det danske børnevaccinationsprogram fra januar 2009, og fra september 2019 blev HPV-vaccination til drenge en del af børnevaccinationsprogrammet [3]. Sundhedsstyrelsen sigter mod, at 90% af alle piger skal HPV-vaccineres [4], men kun 75% af piger født år 1993-2010 har gennemført HPV-vaccinationsprogrammet, og andelen, der gennemfører HPV-vaccinationsprogrammet, er væsentligt lavere end for andre vacciner i det danske vaccinationsprogram [5]. HPV-vaccinationstilslutningen antages at være påvirket af en mediedebat i 2015-2016 om formodede bivirkninger af HPV-vaccinationen [6]. Den relativt lave tilslutning til HPV-vaccination sammenlignet med andre vaccinationer [5] indikerer, at de danske unge og deres forældre stadig er i tvivl om, hvorvidt de gavnlige effekter ved HPV-vaccination overstiger risikoen for mulige bivirkninger. HPV-vaccinen kan som alle andre vacciner give bivirkninger [7]. Disse bivirkninger vurderes både ud fra randomiserede kontrollerede studier ved godkendelsen af vaccinen og ved løbende indberetninger fra læger og borgere [7]. Med udgangspunkt i de randomiserede kontrollerede studier vurderes HPV-vaccination at kunne give de i Tabel 1 listede bivirkninger [8].

FORMODEDE BIVIRKNINGER I DANMARK

Blandt HPV-vaccinerede piger og kvinder i Danmark er de hyppigst rapporterede formodede bivirkninger træthed [9-11], kognitiv dysfunktion [9-11], hovedpine [9-11], svimmelhed [9-11], smerter [9-11] og søvnforstyrrelser [10, 11], og en stor del af de piger og kvinder, som rapporterede langvarige alvorlige formodede bivirkninger efter HPV-vaccination, havde symptomer til fælles med postural ortostatisk takykardi-syndrom (POTS) [9-11]. Et studie har vist, at infektion i perioden omkring HPV-vaccination øgede risikoen for at indrapportere alvorlige formodede bivirkninger [12], mens to andre studier viste, at piger med formodede bivirkninger havde hyppigere kontakt med sundhedsvæsenet inden HPV-vaccination sammenlignet med piger, som ikke oplevede bivirkninger [13, 14]. Sygdom forud for vaccination bør derfor også tages i betragtning i vurderingen af mulige bivirkninger ved HPV-vaccination [14]. De nævnte studier har dog ikke sammenlignet de vaccinerede piger og kvinder med piger/kvinder, der ikke er HPV-vaccineret [9-11, 13, 14]. Studierne belyser altså ikke mulige sammenhænge mellem HPV-vaccination og formodede bivirkninger.

ER HPV-VACCINATION FORBUNDET MED ØGET RISIKO FOR SYGDOM?

Formålet med denne artikel er at give et overblik over den eksisterende danske litteratur om risikoen for mulige bivirkninger efter HPV-vaccination. For at kunne belyse en mulig årsagssammenhæng fokuserer vi alene på studier, der både har inkluderet HPV-vaccinerede personer og en kontrolgruppe. Hammer et al (2016) har tidligere konkluderet, at HPV-vaccination ikke er forbundet med øget risiko for alvorlig sygdom [15]. Siden 2016 er der dog publiceret en række nye danske studier om mulige bivirkninger ved HPV-vaccination, og denne artikel vil derfor sammenfatte evidensen fra disse og de tidligere publicerede danske studier om sammenhænge mellem HPV-vaccination og mulige bivirkninger.

På baggrund af en systematisk PubMed-søgning foretaget den 20. februar 2023 identificerede vi 14 danske studier, der sammenlignede forekomsten af sygdom eller symptomer blandt HPV-vaccinerede personer med forekomsten i en kontrolgruppe. De 14 studier er sammenfattet i Tabel 2.

I et dansk selvkontrolleret case-seriedesign-studie af knap 1,38 millioner piger, hvoraf 869 oplevede enten kronisk træthedssyndrom, komplekst regionalt smertesyndrom eller POTS, blev der ikke påvist øget risiko for disse syndromer i en etårsperiode efter vaccination [25]. Ligeledes viste et andet studie ingen forskel i risikoen for hospitalsindlæggelser med POTS, kronisk træthedssyndrom eller andre relaterede symptomer mellem HPV-vaccinerede og ikke-HPV-vaccinerede piger [26].

I tre studier har man undersøgt, om der er forskel i forekomsten af venøs tromboembolisme mellem HPV-vaccinerede og ikke-HPV-vaccinerede piger og kvinder, og disse studier viste ingen forskelle [16, 17, 22]. I et studie, som undersøgte sammenhængen mellem HPV-vaccination og sklerose og andre nerverelaterede sygdomme i perioden fra HPV-vaccination og et år frem, blev der ligeledes ikke påvist øget risiko [18]. Endelig blev der i et studie, som undersøgte sammenhængen mellem HPV-vaccination og primær ovarieinsufficiens, ikke vist nogen sammenhæng [29].

I et studie blev en række selvrapporterede helbredsmål blandt HPV-vaccinerede og ikke-HPV-vaccinerede undersøgt, og studiet viste ingen forskel i forekomsten af hverken mentale eller fysiske helbredsproblemer [24]. Studier af sygefravær og brugen af almenpraktiserede læge viste samme resultat [19, 27]. Et andet studie viste ligeledes ikke øget risiko for hospitalsindlæggelser med infektionssygdomme i forlængelse af HPV-vaccination [28].

HPV-vaccinen er ikke godkendt til brug under graviditeten, men I to studier har man undersøgt, om der er øget risiko for abort, præterm fødsel, lav fødselsvægt eller dødfødsel blandt kvinder, der fik vaccinen under deres graviditet, sammenlignet med kvinder, som modtog vaccinen på andre tidspunkter, og disse studier viste ingen forskel i risiko [20, 23].

Da HPV-vaccinen først blev en del af det danske børnevaccinationsprogram til drenge i 2019, er størstedelen af de eksisterende studier foretaget blandt piger og kvinder. I ét enkelt studie har man dog undersøgt sammenhængen mellem HPV-vaccination og 51 autoimmune eller neurologiske lidelser samt venøs tromboembolisme blandt drenge, før HPV-vaccination til drenge blev en del af det gratis børnevaccinationsprogram, og studiet viste ingen forskel mellem HPV-vaccinerede og ikke-HPV-vaccinerede drenge [21].

Samlet set viste 11 ud af de 14 studier ingen sammenhæng mellem HPV-vaccination og efterfølgende sygdom. I to studier undersøgte man forskellen i forekomsten af en række alvorlige kroniske sygdomme mellem HPV-vaccinerede og ikke-HPV-vaccinerede piger og kvinder og fandt øget risiko for hhv. tre [16] og syv [22] sygdomme. Disse sygdomme blev undersøgt nærmere ved at sammenligne forekomsten i perioden umiddelbart efter HPV-vaccination med perioden fra 181 dage efter vaccination og ved at tage højde for multiple test, hvorefter der kun var øget forekomst af cøliaki [22].

I et tredje studie undersøgte man kontakter til almenpraktiserende læger blandt piger, der var vaccineret mod HPV og/eller mæslinger, fåresyge og røde hunde (MFR) sammenlignet med ikkevaccinerede piger [19]. Studiet viste, at både de HPV- og MFR-vaccinerede piger havde flere kontakter til almenpraktiserende læger [19]. Den øgede kontakt sås både før og efter vaccination, men var mere udpræget efter vaccination [19].

ER POSTURAL ORTOSTATISK TAKYKARDI-SYNDROM EN BIVIRKNING TIL HPV-VACCINATION?

Af den deskriptive litteratur ses, at nogle piger og kvinder har oplevet POTS eller POTS-symptomer efter HPV-vaccination [9-11]. Denne litteraturgennemgang viser dog, at risikoen for sådanne sygdomme og symptomer er lige så stor uden HPV-vaccination. Det kan ikke afvises, at HPV-vaccination kan være en af flere udløsende faktorer for POTS, og at POTS derfor kan optræde i forlængelse af vaccination. Der må dog formodes at være andre udløsende faktorer, som f.eks. en infektion, hvilket understøttes af, at infektion i perioden omkring HPV-vaccination var forbundet med øget risiko for at indrapportere alvorlige formodede bivirkninger [12]. Piger og kvinder, der er disponeret for POTS, vil altså med stor sandsynlighed få det, uanset om de bliver HPV-vaccineret eller ej, hvilket kan forklare, hvorfor nogen oplever POTS som en bivirkning til HPV-vaccination, samtidig med at risikoen ikke er højere blandt HPV-vaccinerede end blandt kontroller.

Begrænsninger

Denne litteraturgennemgang er alene baseret på danske observationelle studier. Studierne er generelt af høj kvalitet og giver derfor med overvejende sandsynlighed et godt billede af risikoen for bivirkninger blandt danske piger og kvinder, men fundene kan ikke nødvendigvis overføres til andre lande. En tidligere systematisk litteraturgennemgang af både danske og internationale kliniske studier viste, at HPV-vaccination reducerer risikoen for forstadier til HPV-relateret kræft, men muligvis øger risikoen for nogle neurologiske lidelser [30]. Den absolutte risiko for potentiel skadevirkning var dog langt mindre end den mulige gavnlige effekt, og analysen af skadevirkninger var alene eksplorativ, idet studierne ikke var designet til at vurdere skadevirkninger [30].

En del af de danske studier er baseret på registeroplysninger, hvilket kan give en underrapportering af mindre alvorlige sygdomme samt sygdomme, der er karakteriseret ved uspecifikke symptomer som POTS. I Danmark registreres POTS med en selvstændig ICD-10-kode, og hvis en potentiel underrapportering skulle være påvirket af vaccinationsstatus, vil de ikkevaccinerede formodentlig have fået diagnosen sjældnere end vaccinerede med de samme symptomer, særligt efter signalet blev kendt i offentligheden.

Ét af de danske studier fandt en øget risiko for cøliaki blandt HPV-vaccinerede kvinder i alderen 18-44 år [22]. Det kan ikke afvises, at det er et tilfældigt fund, men det bør undersøges nærmere i fremtidige studier.

I Danmark har man siden 2009 anvendt tre forskellige HPV-vacciner, og den nyeste, nivalent human papillomavirusvaccine, har været i brug siden november 2017 [3]. En del af studierne i denne artikel er således baseret på data om tidligere anvendte typer af HPV-vacciner, og det er fortsat relevant at følge sikkerheden af nivalent human papillomavirusvaccine, ligesom der også er brug for mere viden om HPV-vaccination blandt drenge.

KONKLUSION

HPV-vaccination er som alle andre vacciner forbundet med bivirkninger som blandt andet hævelse, rødmen, træthed, hovedpine og kvalme. Blandt 14 danske epidemiologiske studier viste størstedelen af studierne dog ingen sammenhænge mellem HPV-vaccination og efterfølgende sygdom. Det bør især understreges, at HPV-vaccination ikke var forbundet med øget risiko for POTS eller relaterede symptomer. Bekymringer for alvorlige bivirkninger bør altså ikke afholde nogen fra at blive HPV-vaccineret, særligt set i lyset af at HPV-vaccination beskytter mod HPV-infektion, der er skyld i alvorlige kræftformer.

Patienter, der efter vaccination oplever alvorlige symptomer, skal som altid sendes videre til relevant udredning, uanset om man som læge er enig i, at symptomerne skyldes vaccination, og alle formodede bivirkninger skal fortsat indrapporteres til Lægemiddelstyrelsen.