Hurtig identifikation af patienter med neutropeni og feber bedrer prognosen

Febril neutropeni er en medicinsk akutopgave, hvor hurtig diagnostik og påbegyndelse af empirisk antibiotisk behandling er afgørende for udfaldet. Patienter, der har cancer og er i cytostatikabehandling, løber stor risiko for at få neutropeni og alvorlige infektioner pga. kemoterapiens supprimerende effekt på myelopoiesen og ødelæggelse af tarmmucosa i gastrointestinalkanalen. Inflammationsresponset kan ikke aktiveres adækvat, da den neutrofilmedierede komponent er svækket, hvorfor det eneste tidlige tegn på infektion kan være feber [1-7]. Der er videnskabelig evidens for, at hurtig påbegyndelse af behandling med bredspektret antibiotikum ved mistanke om infektion hos patienter, der er febrile og har neutropeni, giver bedre overlevelse og færre infektionsrelaterede komplikationer [1-9].

I den travle medicinske akutmodtagelse er det af største betydning, at patienter, der er febrile og har neutropeni, prioriteres i triageringen, og at behandling med antibiotikum- og væskeregime igangsættes inden for en time fra patientens ankomst. En forsinkelse i diagnosticering og behandling kan blive katastrofal for patienterne.

Formålet med denne artikel er at gennemgå diagnostik og initial håndtering af febril neutropeni hos onkologiske patienter, med fokus på bakterielle infektioner og udgangspunkt i internationale guidelines og publikationer. Behandlingen af patienter, der er hæmatologisk immundefekte og febrile, ligger uden for denne artikels ramme og berøres kun kortfattet. Et basalt kendskab til neutropen feber vil forhåbentlig give den medicinske læge de nødvendige forudsætninger for at yde effektiv og sikker behandling til patienter med denne tilstand.

DEFINITION OG KLASSIFIKATION

Neutropeni er et relativt begreb, der dækker et nedsat absolut neutrofilocytniveau (ANC) i forhold til referenceintervallet (Figur 1). I flere kliniske retningslinjer har man defineret febril neutropeni som en tilstand med temperatur > 38,3 °C eller > 38,0 °C i mindst én time samtidig med ANC < 0,5 × 10⁹/l eller ANC < 1,0 × 10⁹/l, der forventes at falde til < 0,5 × 10⁹/l i løbet af to dage [1, 2, 10, 11]. I det mest udbredte klassifikationssystem for toksicitet inden for onkologien definerer man febril neutropeni som ANC < 1,0 × 10⁹/l og temperatur > 38,3 °C eller flere temperaturmålinger ≥ 38,0 °C over mindst en time [12]. I praksis vil vi anbefale at benytte denne definition hos onkologiske patienter i den medicinske modtagelse. Risikoen for alvorlig infektion og mortalitet stiger med graden og varigheden af neutropenien [7, 9, 10, 13-17]. Afhængigt af cancertype, kemoterapiregime og komorbiditet løber patienterne forskellige risici for, at der udvikles alvorlige komplikationer i forbindelse med neutropenien [1, 3, 15]. Patienter, der har forventet neutropeni i < 7 dage og ingen komorbiditet(er), vurderes som lavrisikopatienter [1, 15, 16]. I denne gruppe er patienter, som behandles for solide tumorer, hvor kemoterapiregimerne ikke giver en lige så svær og protraheret neutropeni som ved intensiveret kemoterapi for behandling af visse hæmatologiske maligne lidelser [9, 17]. Patienter, der har forventet langvarig knoglemarvssuppression (svær neutropeni > 7 dage) og/eller signifikant medicinsk komorbiditet, er i højrisiko for at få svære, infektionsrelaterede komplikationer og superinfektioner med sekundære bakterier, invasive mykoser og vira [1, 4, 9, 15].

EPIDEMIOLOGI OG ÆTIOLOGI

Mortaliteten for febril neutropeni har været faldende igennem de seneste år, men er stadig signifikant. Den overordnende mortalitetsrate er hhv. 5% for patienter med solide tumorer og 11% for visse hæmatologiske lidelser [2, 16, 18]. Dårligst er prognosen for patientgrupper med komorbiditet, bekræftet gramnegativ bakteriæmi og ældre [2, 7, 18].

Bakteriel infektion er den hyppigste komplikation i forbindelse med kemoterapiinduceret neutropeni, og de fleste mikrobiologisk dokumenterede infektioner udgår fra patientens endogene mikroflora [7, 19, 20]. Frem til 1980 var gramnegative bakterier, specielt Escherichia coli og Pseudomonas aeruginosa, de hyppigst isolerede patogener hos patienter med neutropeni [1, 9, 11]. I dag udgør grampositive bakterier op til 70% af alle neutropene infektioner, hvor de hyppigste isolater er endogene Staphylococcus epidermidis, S. aureus samt Streptococci. Denne ændring vurderes at være et resultat af brugen af profylaktisk antibiotikum mod gramnegative bakterier, den intensiverede cytostatikabehandling, der medfører øget hyppighed af oral mukositis, og et stigende forbrug af centralvenøse katetre [7-10, 16, 21]. Tendensen til resistente gramnegative bakterier har dog på ny ført til en øgning af gramnegative infektioner, hyppigst med endogene E. coli [2, 7, 11, 16, 19, 21].

Kun i 20-30% af infektionstilfældene identificeres der en mikroorganisme, og kun i en tredjedel af disse påvises der bakteriæmi [7-9, 21]. Fraset bakteriæmi er de dokumenterede infektionsfoci i faldende rækkefølge efter antal tilfælde: lungerne, urinvejene, huden og gastrointestinalkanalen [7]. Afhængig af neutropenivarighed har det vist sig, at op til en tredjedel af bakteriæmierne er polymikrobielle, og majoriteten af disse har en gramnegativ komponent (hyppigst E. coli, Klebsiella spp. og P. aueruginosa) [7, 8, 20].

PATOGENESE

Kemoterapiens direkte toksiske effekt på knoglemarven og myelopoiesen forårsager leukopeni med varierende grad af granulocytopeni og andre defekter i immunforsvaret som kemotaksi og fagocytose [7, 10, 16]. Ud over dette bidrager cytostatikas beskadigelse af huden og den intestinale mucosabarriere til udsivning af endogen bakterieflora til det systemiske kredsløb og efterfølgende bakteriæmi [10, 15]. Lige så kan den underliggende malignitet i sig selv disponere til infektion, f.eks. hæmatologiske lidelser, som påvirker forskellige linjer i immunforsvaret, eller solide tumorers ekspansive vækst, der medfører nekrose eller indtrængning i knoglemarven [14, 15].

Ved svær febril neutropeni kan symptomer og tegn på inflammation såsom erytem, pus, absces, pyuri og billeddiagnostisk konstaterede infiltrater være minimale eller helt mangle pga. det utilstrækkelige immunforsvar. Således kan infektionen hurtigt progrediere uden almindelige kliniske infektionstegn [9, 10, 15, 22]. For solide tumorer gælder det generelt, at der går 7-14 dage, før neutropenien er nået sit nadir, bl.a. afhængig af kemoterapi. Hvis der ikke tilstøder komplikationer, er knoglemarven fuldt regenereret ca. en måned efter indgift af cytostatika [15].

INITIAL HÅNDTERING

Febril neutropeni er en kritisk tidsafhængig tilstand, som kræver hurtig intervention ved mistanke om infektion. Der foreligger bred videnskabelig evidens for, at påbegyndelse af behandling med empirisk antibiotika inden for en time mindsker mortaliteten signifikant [3, 5, 6, 11, 15, 19, 23]. Ved patientens ankomst til hospitalet er det vigtigt at optage en fokuseret anamnese, hvor der lægges vægt på at afdække infektionsfoci, type og tidspunkt for sidste kemoterapi samt evt. konkomitant behandling med steroider og/eller feberreducerende medikamina, som kan sløre billedet. Objektivt fokuseres der på huden, slimhinderne, lungerne, gastrointestinalkanalen og urinvejene. Temperaturen bør måles tympanisk [24] eller oralt (hvis der ikke er mucositis). Rektal temperaturmåling er udbredt i Danmark, men frarådes i nogle retningslinjer pga. risiko for lokal traumainduceret bakteriæmi og blødning hos patienter med neutropeni [1, 15]. Paraklinisk anbefales det at tage blodprøver med mindst to sæt venyler fra en perifer vene og ved mistanke om tunnelinfektion også foretage dyrkning af en blodprøve fra et centralvenøst kateter. Der skal dyrkes fra relevante mistænkte infektionsfoci såsom urin, ekspektorat, sår og fæces [1, 2, 5, 6, 15]. Røntgenfotografering af thorax bør altid haves in mente, men er specielt indiceret hos patienter med respiratoriske symptomer [1]. De initiale blodundersøgelser er fuldt blodbillede inklusive differentialtælling og måling af kreatinin-, karbamid-, elektrolyt-, blodsukker-, C-reaktivt protein-, leverenzym-, totalbilirubin- samt arterielt laktatniveau. Så snart dyrkning fra mistænke infektionsfoci inkl. obligatorisk venylering er udført, igangsættes behandling med et empirisk antibotikum.

Der bør konfereres med den behandlende onkologiske afdeling inden for et døgn, og det er vigtigt at få registreret diagnosen, da febril neutropeni altid skal medføre ændringer i cytostatikadosis eller understøttende behandling ved den næste kemoterapi. Desuden kan der være myndighedskrav om hurtig vidererapportering, hvis patienten er i protokolleret behandling. Endelig skal der altid konfereres, hvis patienten har fået anden specifik cancerbehandling end cytostatika, da mange af disse, ofte nyere, stoffer kan have meget anderledes bivirkningsprofiler.

ANTIBIOTIKUMREGIME

Initiering af empirisk bredspektret antibiotikumbehandling skal følge den lokale antibiotikainstruks pga. resistensepidemiologi og indledes omgående, før de mikrobiologiske svar foreligger [2, 3]. Behandlingen skal være baktericid og være dækkende over for de mikroorganismer, som hyppigt udløser infektion [1, 15]. Som tidligere nævnt påvises der kun et specifikt agens i ca. en femtedel af alle tilfælde af febril neutropeni, så selvom bloddyrkningerne viser negative resultater, anses empirisk antibiotikumbehandling for at være nødvendig for at håndtere potentielle okkulte infektioner og risici for multiple patogener [18, 19].

Selvom grampositive bakterier hyppigst forårsager infektion hos patienter med neutropeni, er det essentielt, at behandlingen dækker bredt over for gramnegative bakterier pga. deres virulens og association med alvorlige sepsissyndromer [10, 19]. Generelt anbefales til onkologiske patienter med neutropeni monoterapi med et antipseudomonalt betalactamina, f.eks. piperacillin/tazobactam [1, 3, 10, 15, 25]. Antibiotikumdosering justeres efter nyrefunktion. Ud over standardregime med bredspektret antibiotikum kan det være indiceret at addere specifikt antibiotikum efter lokal antibiotikuminstruks mod et særligt mistænkt fokus som kateterinfektion eller akut abdomen [1, 2, 15]. Det initiale empiriske antibiotikavalg skal revideres efter nogle dage, og det kan blive nødvendigt med tillæg for synergistisk effekt eller at skifte, hvis der er mistanke om eller påvises antibiotikaresistens. Endelig kan det for patienter med langvarig neutropeni blive nødvendigt at supplere med et antiviral- og antifungalmiddel [1, 3, 9]. Antibiotikaskifte og/eller tillæg styres af patientens kliniske status, febertilstand og de mikrobiologiske svar [3, 5, 6, 9, 11, 19, 23].

På en del hospitaler i Danmark behandles neutropen feber hos onkologiske patienter med empirisk kombinationsantibiotika, typisk betalactam og aminoglykosid i synergistisk øjemed. Undersøgelser har vist, at der ikke er nogen forskel i hverken resultat eller mortalitet på kombinationsterapi og monoterapi, men at kombinationsterapi sammenlignet med monoterapi er associeret med øget risiko for toksiske
bivirkninger (specielt nefrotoksicitet) og superinfektion med svampe [26-29]. I et nyligt publiceret Cochranereview kunne man konkludere, at den infektionsrelaterede mortalitet var signifikant lavere med monoterapi end med kombinationsterapi [26].
I dag anbefaler ingen internationale guidelines kombinationsantibiotika frem for monoterapi med et antipseudomonalt antibiotikum [1-3, 11, 25], men igen beror valget på den lokale antibiotikumpolitik.

KONKLUSION

Patienter, der har cancer og får neutropeni og feber, mens de er i aktiv kemoterapi, er en medicinsk akutopgave. Pga. immunsuppresion kan tegn på infektion være fraværende, hvorfor tærskelen for at give antibiotikum skal være lav. Tidlig iværksættelse af empirisk antibiotikumbehandling mindsker mortalitetsraten signifikant [15]. Inden for en time efter patientens ankomst til hospitalet skal behandling med bredspektret antipseudomonalt antibiotikum være påbegyndt, forudgået af bloddyrkning. Grampositive bakterier er hyppigst forekommende, men gramnegative bakterier samt polymikrobielle og okkulte infektioner er også almindelige, således er det essentielt med bred empirisk dækning. Der er ingen fordel i udkomme eller mortalitet ved at bruge kombinationsterapi med et aminoglykosid frem for monoterapi med betalactamantibiotika, hvorfor man i alle guidelines i dag anbefaler initial monoterapi ved neutropen feber.

Korrespondance: Sofia Johansson, Nørrebrogade 186, 3. tv.
2200 København N. E-mail: sofia.b.johansson@gmail.com

Antaget: 19. maj 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 31. august 2015

Interessekonflikter:

Taksigelse: Birthe Lemvig, Team Sky, Klinisk Biokemisk Afdeling, Nordsjællands Hospital, takkes for udlån af billeder.