Hvordan medvirken i et klinisk kontrolleret forsøg påvirker lægers behandlingsvalg

I et retrospektivt kohortestudie blev det undersøgt, om deltagelse i et industrisponsoreret klinisk forsøg påvirkede ordinationsmønstret for astmamedicin. Ti praksis, der deltog i forsøget, blev sammenlignet med 165 kontrolpraksis. Der var ingen effekt af deltagelse i forsøget på efterlevelse af behandlingsrekommandationer, målt som prævalensen af inhalationssteroidbrug blandt patienter behandlet med inhalations-β 2 -agonister. Deltagelse i forsøget medførte en øget anvendelse af sponsors lægemidler.

Læger deltager hyppigt i klinisk kontrollerede forsøg sponsoreret af lægemiddelindustrien. Lægernes medvirken består ofte i at inkludere og monitorere patienter, og det kan antages at medføre dels et øget kendskab til behandlingen af den sygdom, der undersøges, dels et øget kendskab til det lægemiddel, der benyttes i forsøget. Det er imidlertid ikke tidligere belyst, om praktiserende lægers medvirken i kliniske forsøg påvirker efterlevelse af behandlingsrekommandationerne for den undersøgte sygdom, eller om medvirken i forsøg påvirker deres lægemiddelpræferencer.

Materiale og metoder

Vi gennemførte et retrospektivt kohortestudie i Fyns Amt med henblik på at måle effekter på ordinationsmønstre af praktiserende lægers deltagelse i et Astra Zeneca-styret og -sponsoreret klinisk kontrolleret forsøg kaldet SymbiAC (Symbicort Asthma Control Plan). Kohorten omfattede ti praksis, der deltog i forsøget (40.781 tilmeldte patienter, 5.439 behandlet med astmamedicin), og 165 kontrolpraksis (410.363 tilmeldte patienter, 59.547 behandlet med astmamedicin). SymbiAC var et åbent, randomiseret, kontrolleret multicenterstudie, hvor man sammenlignede to forskellige dosisregimener for Symbicort Turbuhaler. Forsøget var godkendt af Den Videnskabsetiske Komité for Københavns Amt og af Lægemiddelstyrelsen. Lægerne fik et honorar på 5.000 kroner for hver patient, de inkluderede. AstraZeneca bidrog med oplysninger om, hvilke praksis der deltog og dato for inklusion af hver patient. I alt 69 fynske patienter indgik i forsøget, der foregik i perioden fra den 26. april 2001 til den 7. oktober 2002.

Fra Odense Farmakoepidemiologiske Database udtrak vi information om indløste recepter på astmalægemidler for alle patienter i praksis [1, 2]. Undersøgelsen var godkendt af Datatilsynet.

Effektmål

Internationale rekommandationer understreger nødvendigheden af brug af inhalationssteroid i behandlingen af astma, og andelen af inhalations-β2 -agonist-brugere i behandling med inhalationssteroid benyttes som mål for lægers efterlevelse af rekommandationerne [3, 4]. Vi beregnede denne som en periodeprævalens, hvor nævneren var antal patienter, der havde købt inhalations-β2 -agonist mere end en gang i løbet af et år, og tælleren var personer, som foruden inhalations-β2 -agonist havde købt inhalationssteroid mindst en gang i det foregående år.

Ved hjælp af lægemiddelnavn og Anatomical Therapeutic Chemical (ATC)-kode identificerede vi alle astmalægemidler, der blev produceret af AstraZeneca i perioden 1999-2003. Vi inkluderede også generika. Konkurrerende lægemidler fra andre firmaer blev klassificeret som alternativer.

Vi analyserede effekten på lægemiddelfirmaspecifikke præferencer ved hjælp af følgende mål: 1) brug af Symbicort blandt alle patienter i behandling med et kombinationsprodukt af inhalationskortikosteroid og langtidsvirkende β2 -agonist, 2) brug af sponsors inhalationskortikosteroid blandt alle patienter i behandling med inhalationskortikosteroid, 3) brug af sponsors inhalations-β2 -agonist blandt alle patienter i behandling med inhalations-β2 -agonister.

Vi fulgte lægemiddelforbruget i en periode på et år før og to år efter indeksdato defineret som den dato, hvor en SymbiAC-deltagende praksis inkluderede sin første patient. For at undgå sæsonbetinget konfounding blev kontrolpraksis ved lodtrækning tildelt en af de ti indeksdatoer. Yderligere beregnede vi alle effektmål for tremånedersperioder i forhold til indeksdatoen.

Dataanalyse

Vi analyserede brugen af de enkelte lægemidler eller lægemiddelgrupper på patientniveau ved hjælp af random effects logistisk regression, der tager hensyn til gentagne observationer af patienter og clustering inden for praksis [5]. Patienter i kontrolpraksis ved påbegyndelsen af studiet blev benyttet som referencekategori. Vi inkluderede gruppeeffekt og tidseffekter for det første og det andet år efter indeksdatoen. Resultaterne præsenteres som odds-ratio (OR) med 95% sikkerhedsintervaller (SI).

Vi analyserede AstraZenecas andel af den totale ordinerede mængde af astmamedicin på praksisniveau ved hjælp af lineær regression med værdien før indgangen i studiet som kovariat [6]. Resultatet angives med 95% SI baseret på en bootstrap -metode [7].

Resultater

Hyppigheden af efterlevelse af rekommandationerne målt som prævalensen af brug af inhalationssteroid blandt inhalations-β2 -agonist-brugere steg fra 68,5% til 72,9% blandt de praksis, der deltog i forsøget, og fra 69,1% til 73,3% i kontrolpraksis (Tabel 1 ). Tidseffekten var statistisk signifikant, men der var ingen forskel mellem praksis, der deltog i forsøget, og ikkedeltagende praksis.

Præferencen for sponsors kombinationspræparat med langtidsvirkende inhalations-β2 -agonist og kortikosteroid (Symbicort) steg fra 17,4% til 55,4% blandt praksis, der deltog i forsøget, og fra 14,8% til 40,5% blandt ikkedeltagende praksis. Effekten af deltagelse var ikke statistisk signifikant. For både forsøgsdeltagende praksis og kontrolpraksis sås der en stigende præference for sponsors inhalationskortikosteroider, og der var en statistisk signifikant effekt af at deltage i forsøget med en OR på 1,26 (95% SI: 1,04-1,54). Ligeledes var der en stigende præference for ordination af sponsors inhalations-β2 -agonist i begge grupper og en effekt af at deltage i forsøget med OR 1,18 (95% SI: 1,00-1,39). Sponsors andel af den totale mængde ordineret astmamedicin steg statistisk signifikant med 6,7 procentp oint mere blandt de deltagende praksis end blandt kontrolpraksis (Tabel 2 ).

Tremånedersdata (Figur 1 ) viser tilsvarende, at der ikke var forskel i efterlevelse af rekommandationerne, men tiltagende forskel i præference for sponsors lægemidler gennem første og andet år efter indeksdatoen.

Diskussion

Vi fandt, at lægers deltagelse i et klinisk kontrolleret forsøg ikke havde målelig effekt på efterlevelse af behandlingsrekommandationerne, men påvirkede deres lægemiddelpræferencer.

Den manglende effekt på efterlevelse af rekommandationerne bør tolkes med forsigtighed. For det første har studiet ikke statistisk styrke til at man kan påvise mindre effekter, og for det andet kan der være tale om en såkaldt ceiling effect: hvis der ikke er plads til forbedring, kan selv den mest effektive intervention forekomme ineffektiv. I dette studie var ca. 70% af patienterne i forebyggende behandling med inhalationssteroid, og det er måske ikke muligt at øge denne andel yderligere [4].

Effekten på lægemiddelpræferencer er mere pålidelig, da studiet er baseret på et receptregister, og vi derfor har undgået bias forårsaget af selvrapportering. Lægerne var ikke på forhånd informeret om studiet, og viden om, at de indgik, kan derfor ikke have påvirket deres ordinationsmønster.

Vi kunne ikke skelne mellem de enkelte læger i samme praksis. Ikke alle læger i en praksis deltog i det kliniske forsøg, og vore resultater afspejler en blanding af deltagende lægers og deres ikkedeltagende kompagnoners ordinationsmønstre. Vi kan derfor have underestimeret de reelle effekter af deltagelse i forsøget.

Interaktionen mellem læger og lægemiddelindustri diskuteres hyppigt, og i de fleste tilfælde er fokus på, hvorvidt interaktionen medfører uhensigtsmæssig lægemiddelbrug, mens der har været langt mindre opmærksomhed på industriens eventuelle medvirken til forbedret anvendelse af lægemidler [8, 9]. Vort studie bekræfter den antagelse, at lægers deltagelse i et klinisk kontrolleret forsøg er et effektivt værktøj til påvirkning af lægemiddelpræferencer. Om der er en mindre effekt på lægers behandlingspraksis i øvrigt må afgøres i fremtidige større studier.

Morten Andersen , Forskningsenheden for Almen Praksis i Odense, Syddansk Universitet, J.B. Winsløws Vej 9 A, DK-5000 Odense C.
E-mail: mandersen@health.sdu.dk

Antaget: 27. juni 2006

Financial disclosures: Dr. Andersen reported receiving fees from the Danish Association of Pharmaceutical Industry for teaching at pharmacoepidemiology courses in 2001, 2002, 2004, and 2005. Dr. Søndergaard has reported receiving a fee on 1 occasion after submission of this article for giving a lecture at an AstraZeneca symposium. Dr. Kragstrup reported no disclosures.

Funding/support: The original SymbiAC clinical trial was sponsored by AstraZeneca, Denmark. AstraZeneca funded the observational cohort study of effects on preceribing patterns presented in this article and another ongoing study, in which the authors participate. Funding was provided as a grant to the Research Unit for General Practice in Odense.

Role of the sponsor: The sponsor contributed with data on the SymbiAC trial. The sponsor did not get insight into prescription data at the level of the individual physicians or patients and was not involved in the design of the study, the management, analysis, and interpretation of the data, the preparation, review, or approval of the manuscript, or the decision to submit it for publication.

Acknowledgement: We thank Henrik Støvring , MSc, PhD, for statistical advice (Research unit for General Practice, University of Southern Denmark). Dr. Støvring did not receive payment related to this project and has no relationship with AstraZeneca.

This article is based on a study first reported in the JAMA 2006;295:2759-64.