Hvorfor skal vi interessere os for QT-intervallet?

Forlænget QT-interval (QTi) er forbundet med risiko for ventrikulær takyarytmi i form af torsade de pointes og død, hvad enten det forlængede QTi er medfødt eller erhvervet. Gennem de senere år er interessen for medicininduceret QTi-forlængelse øget, idet man er blevet mere opmærksom på, at ikke alene antiarytmisk hjertemedicin såsom sotalol og quinidin, men også anden medicin såsom fx visse antihistaminer, antipsykotika, antidepressiva, cisaprid og makrolidantibiotika kan være associeret med øget forekomst af dødelig ventrikulær arytmi. Interaktion med anden medicin, der hindrer nedbrydningen af sådanne præparater, fx ketoconazol, kan yderligere øge risikoen for arytmi. Patienter med hjertesygdom, hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, medfødt langt QTi og kvinder er særlig udsatte. Risikoen for hjertearytmi skal altid haves in mente hos patienter, der er i behandling med QTi-forlængende medikamenter, og ekg-optagelse med henblik på QTi-måling før og under behandling anbefales til de fleste risikopatienter.

Flere gange årligt fremkommer der nye oplysninger om medikamenter, der kan forlænge QT-intervallet (QTi) i ekg og dermed have potentialet til at inducere hjertearytmi i form af ventrikulær takykardi af typen torsade de pointes, ventrikelflimmer og død (1). Formålet med denne artikel er at belyse sammenhængen mellem forlænget QTi og hjertearytmi samt give en oversigt dels over de medikamenter, der vides at være associeret med QT-intervalforlængelse i ekg, dels en oversigt over risikogrupper.

Introduktion

QTi i ekg er tiden fra starten af QRS-komplekset til afslutningen af T-takken (Fig. 1 ). Målingen af QTi kan være vanskelig, fordi afslutningen af T-takken ofte er svær at fastlægge nøjagtigt. QTi måles sædvanligvis i afledning II, V2 eller V3 , hvor T-takken oftest er tydeligst, eller som middelværdien af QTi i alle 12 afledninger. QTi afspejler den tid, det tager for ventriklerne at gennemløbe de- og repolariseringsprocessen i en hjertecyklus. QTi har tæt relation til varigheden af aktionspotentialet for den enkelte myocyt (Fig. 1).

Aktionspotentialets varighed er bestemt af antallet og funktionen af ionkanaler og ionpumper. I dag kendes mindst 17 forskellige ionkanaler (2, 3). Hvis en eller flere af disse kanaler er defekte eller blokeres kan repolariseringen forlænges. Det er især den hurtige kaliumkanal Ikr (også kaldet IHERG ) (Fig. 1), der hæmmes/blokeres af medikamenter, der forårsager QTi-forlængelse.

Antallet og funktionen af ionkanalerne er under indflydelse af elektrolytkoncentration, ilttilbud og tonus i det autonome nervesystem.

Hjertefrekvensen påvirker også QTi. QTc betegner det hjertefrekvenskorrigerede QT-interval. Den oftest anvendte korrektionsformel er Bazetts: QTc = QT/ _R_R (4), hvor RR er tiden mellem to på hinanden følgende R-takker målt i sekunder.

QTi er afhængig af køn og alder. Det stiger med alderen og er længst hos kvinder (5). Den øvre normalgrænse for QTc opgives af de fleste til 440 ms for både mænd og kvinder, men eksakte grænser er usikre pga. måleusikkerheden. QTc >480 ms er formentlig abnormt uanset alder og køn (6). Forlænget QTi er oftest et udtryk for forstyrrelse i hjertets de- og repolariseringsproces, hvilket kan være et substrat for arytmi (7). Et andet og mere omdiskuteret mål for forstyrrelser i hjertets de- og repolarisering er QTi-dispersion, som opfattes som et mål for lokale forskelle i de- og repolariseringsprocessen. Det kan angives som forskellen mellem længste og korteste QTi i et 12-afledningers-ekg (8). En hypotese er, at hvis de- og repolariseringen forløber forskelligt fx i for- og bagvægen, vil QTi i de afledninger, der især afspejler for- og bagvæg, have forskellig længde. Dispersion af repolariseringen kan også ses ved forskellig repolariseringstid af myocytterne hen gennem myokardievæggen, idet repolariseringen forløber forskelligt i henholdsvis endokardiet, epikardiet og det såkaldte M-cellelag, der ligger i midten (9). Man kan forvente, at kvantificering af inhomogenicitet i repolariseringen bliver forbedret væsentligt i de kommende år. Især synes vektorkardiografiske analyser af T-takken (såkaldte T-loop) at være lovende (10).

Torsade de pointes ventrikulær takykardi

Forlænget QTi, hvad enten dette er medfødt eller erhvervet, er forbundet med risiko for ventrikulær arytmi af typen torsade de pointes (TdP) (11).

TdP er en polymorf ventrikulær takyarytmi, der er karakteriseret ved en stadig rotation af QRS-komplekserne om den isoelektriske linie samt forudgående forlænget QTi (Fig. 2 ). TdP er en selvlimiterende takykardi og kan klinisk give anledning til svimmelhedsanfald, nærsynkoper og egentlige synkoper. Da TdP har tendens til at udløse ventrikelflimmer, er arytmien også forbundet med hjertestop og død. Årsagen til, at forlænget QTi giver anledning til netop TdP-ventrikulær arytmi, er ikke klarlagt (11).

Forlænget QTi kan være associeret med forekomst af tidlige efterpotentialer, som er spontant forekommende depolariseringer af cellemembranen inden repolariseringen er helt tilendebragt (12). Det menes, at disse tidlige efterpotentialer kan initiere takyarytmien, men at vedligeholdelsen af arytmien skyldes tilbagekobling (re-entry). Re-entry- mekanismen kan komme i stand via et heterogent forløb af de- og repolariseringen hen gennem ventriklen (13). Inhomogen de- og repolarisering (og dermed mulig øget QTi-dispersion) kan således være associeret med forekomst af TdP ved langt QTi.

Erhvervet lang QT

En række medikamenter er i dag kendt for at kunne forlænge QTi i ekg og kunne forårsage TdP. For de antiarytmiske medikamenters vedkommende (fx klasse III-antiarytmika som amiodaron og sotalol) afspejler QTi-forlængelsen en del af den tilsigtede virkning på aktionspotentialerne. Forekomsten af proarytmi, herunder TdP, er en kendt bivirkning ved alle antiarytmiske stoffer. Anvendelsen af antiarytmika er altid en balancegang mellem opnåelsen af antiarytmisk effekt og risikoen for proarytmi. Imidlertid ses TdP også ved ikke antiarytmiske medikamenter. I Tabel 1 gives en oversigt over medikamenter, som FDA (US Food and Drug Administation) har klassificeret til at kunne give QTi-forlængelse og/eller er associeret med forekomst af TdP. Et fælles træk for stort set alle undersøgte stofgrupper er, at de blokerer kaliumkanaler i myocytterne, hvilket øger repolariseringstiden og dermed QTi. Da disse præparater kan udløse TdP, må tilfælde af svimmelhed, synkope og pludselig død udredes for eventuel association til hjertearytmi. Samtidig brug af flere »QTi-forlængende« præparater øger risikoen for arytmi.

Forekomst af TdP og risikogrupper

Forekomsten af medikamentelt induceret TdP er formentlig uhyre lav. Man kan få en idé om forekomsten ved at studere rapporteringen af tilfælde af TdP i forbindelse med brug af medikamenter, der kan inducere TdP. Woosley et al (15) undersøgte indrapporteringen af TdP, der var opstået i forbindelse med terfenadinindtagelse, til databasen Spontaneous Reporting System (SRS) under FDA i USA. SRS indeholder alle registrerede bivirkninger ved medicinindtagelse i USA. Woosley fandt, at blandt 15,3 millioner recepter, der var udstedt i USA i 1991 på terfenadin, blev der registreret 11 tilfælde af TdP, heraf to fatale. Forekomsten af TdP ved indtagelse af erythromycin er undersøgt på samme måde (16); fra 1979 til 1996 indrapporteredes 346 tilfælde af kardial arytmi, hvilket skal ses i forhold til, at der i 1991-1996 blev udskrevet ca. 78 millioner recepter på stoffet. Fra 1993 til 1996 rapporteredes om 34 tilfælde af TdP efter brug af cisaprid, heraf fire fatale (17). Det omtalte indrapporteringssystem er spontant og frivilligt, og det anslås, at kun en ud af ti eller en ud af 100 tilfælde rent faktisk indrapporteres (16).

Incidensen af TdP ved brug af »kardiologiske« medikamenter er bedre belyst. Forekomsten af TdP ved medikamentel behandling af supraventrikulær takykardi opgives til 0-2% afhængig af, hvilket stof der bruges (Tabel 2 ). Forekomsten af TdP ved medikamentel behandling af ventrikulær takykardi (som primært forekommer hos mere hjertesyge patienter) er noget højere, ca. 7% for sotalols ved-kommende (19).

Det er muligt at udpege grupper, der er særlig udsat for TdP, og som man derfor bør være ekstra opmærksomme over for:

Medfødt langt QT-syndrom

Medfødt langt QT-syndrom (LQTS) er en sjælden, arvelig tilstand, der er karakteriseret ved et langt QTi, abnormt udseende T-takker, relativ bradykardi, tendens til svimmelhed, synkoper og pludselig død forårsaget af ventrikulær arytmi (TdP og ventrikelflimmer) (6, 20). Til dato kendes mindst seks forskellige genmutationer, der kan give medfødt LQTS (2). Genmutationerne bevirker dysfunktion af ionkanalerne i cellemembranen, deraf det forlængede QTi. Fra tidligere at være blevet opfattet som ekstremt sjældent forekommende, menes forekomsten af medfødt LQTS nu at være 1:10.000 (2). Genmutationerne har ikke 100% penetrans, dvs. der forekommer personer, der har genmutationen, men ikke det fænotypiske tegn, nemlig langt QTi (21). Personer med medfødt LQTS er i særlig risiko for at udvikle TdP, hvis de bliver udsat for påvirkninger, der yderligere øger QTi, fx hypokaliæmi (gastritis/behandling med diuretika) og/eller behandling med medikamenter, der påvirker de i forvejen dysfungerende ionkanaler.

Iskæmisk hjertesygdom

QTi kan være forlænget ved iskæmisk hjertesygdom (IHD), og forlængelsen er associeret med pludselig død (22). Patienter med IHD er yderligere udsat for at udvikle TdP som følge af et medicininduceret langt QTi ved påvirkning af de i forvejen dysfungerende ion-kanaler (23). Hypokaliæmi og hypomagnesæmi, der ofte ses hos disse patienter bl.a. på grund af stort diuretikaforbrug øger også risikoen for TdP.

Kvinder

Kvinder har længere QTi end mænd og er måske derfor i større risiko for at udvikle TdP. Færre ionkanaler af typen Ikr og Ik1 i hjertemuskelcellerne hos kvinder er anført som forklaring på en større sårbarhed over for ionkanalhæmmere, hvilket kunne være medvirkende årsag til den øgede forekomst af TdP hos kvinder (24).

Cytokrom P450-systemet

Mange medikamenter nedbrydes via leverens cytochrom P450-system. Samtidig indgift af fx antihistaminet terfenadin og svampemidlet ketokonazol kan ved normal dosering forårsage ophobning af terfenadin på grund af ketokonazols blokering af isoenzymet CYP3A4. Den dermed øgede serumkoncentration af terfenadin kan give QTi-forlængelse og TdP (25). Dette gælder generelt for alle stoffer, der hæmmer metaboliseringen af QTi-forlængende medikamenter. Fig. 3 viser en oversigt over stoffer, der hæmmer isoenzymet CYP3A4.

Konsekvenser af medicininduceret forlænget QT-interval

Mistanke om sammenhæng mellem brug af medikamenter, QTi-forlængelse og pludselig død har medført, at Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) i 1997 har udgivet vejledende retningslinjer for, hvorledes alle nye lægemidler skal undersøges (26). Lignende retningslinjer er anbefalet ved en Policy Conference, der blev afholdt ved European Heart House i 1999 (27): Nye lægemidler skal undersøges in vitro for mulig ionkanalpåvirkning, samt in vivo på fx hunde for eventuel påvirkning af QTi. Hvis undersøgelserne viser, at QTi påvirkes, eller at lægemidlet har strukturelle ligheder med andre stoffer, der vides at påvirke QTi, skal der udføres yderligere undersøgelser. Hvis et nyt ikke-kardiologisk lægemiddel i dag viser sig at have en mulig påvirkning af ionkanaler og/eller QTi i ekg, vil producenterne oftest opgive at gå videre med det.

Nye stoffer undersøges således grundigt for deres mulige »QTi-forlængende« virkning, men der eksisterer fortsat et problem med allerede registrerede stoffer, som ikke systematisk er undersøgt på den anførte måde. Et eksempel på denne problemstilling ses i gruppen af antipsykotika. Serdolect (sertindol) er et nyere atypisk antipsykotikum med primær anvendelse ved skizofreni. Det er for indeværende midlertidigt blevet trukket ud af markedet efter få tilfælde af pludselig død og mistanke om TdP. Sertindol er særdeles velundersøgt og vides at blokere kaliumkanalen Ikr i myocytten og at kunne give QTi-forlængelse (28), men det er fortsat uafklaret, om det også øger risikoen for pludselig hjertedød (29). Skizofrene personer har en ca. dobbelt så høj mortalitet som aldersmatchede raske personer (30), og en væsentlig dødsårsag er kardiovaskulær død (31). Det kan ikke udelukkes, at »gamle« antipsykotika (neuroleptika), hvis elektrofysiologiske profil vi ikke kender i detaljer, kan være medvirkende årsag til den øgede dødelighed via QTi-forlængelse og TdP. Man kan således risikere, at et nyt og måske mere effektivt stof med færre bivirkninger trækkes tilbage på grund af den fundne QTi-påvirkning og/eller måske blot på grund af mistanken om TdP, mens etablerede, ældre og måske i denne sammenhæng mere problematiske stoffer forbliver på markedet.

Konklusion

Forlænget QTi er forbundet med risiko for TdP, og da mange forskelligartede medikamenter kan give QTi-forlængelse, er ekg-analyse derfor vigtig inden for andre specialer end intern medicin og kardiologi.

Ideelt set burde alle patienter få optaget ekg før og under behandling med potentielt QTi-forlængende medikamina. Det er dog nok urealistisk at forestille sig, at alle patienter, der får ordineret fx antihistamin eller makrolidantibiotika, skal have optaget ekg både før og under behandlingen, men det bør gøres hos risikopatienter. Ud over hjertesyge patienter udgør patienter med skizofreni en sårbar gruppe. De har en konstateret højere mortalitet bl.a. på grund af kardiovaskulær død, ligesom de ofte behandles med flere præparater ad gangen, hvorfor man ikke bør være tilbageholdende med ekg-monitorering. Ved ordination af/igangværende behandling med potentiel t QTi-forlængende medikamenter skal alle patienter udspørges grundigt om forbrug af andre medikamenter (herunder håndkøbsmedicin), familieanamnese med henblik på forekomst af pludselig, uforklaret død og nye kliniske symptomer i form af svimmelhed eller synkoper. Patienter, der tidligere har reageret med torsade de pointes på et medikament, der kan give QTi-forlængelse, må betragtes som havende nedsat repolariseringsreserve. Måske vil fremtidig forskning vise, at der findes mere eller mindre maligne former for QTi-forlængelse, men indtil videre bør disse patienter generelt ikke sættes i behandling med andre potentielt QTi-forlængende medikamenter.

Hanne Elming, Lindevej 49, DK-4000 Roskilde. E-mail: he@heart.dk

Antaget den 15. august 2001.

H:S Rigshospitalet, kardiologisk afdeling B og psykiatrisk afdeling O, og

Amtssygehuset i Gentofte, klinisk farmakologisk enhed.

Christian Torp-Pedersen og Steen Pehrson takkes for kritisk gennemlæsning af manuskriptet.

Litteratur