Hyperfibrinolytisk dissemineret intravaskulær koagulation ved drukneulykker

Drukneulykker er en af de primære dødsårsager for drenge i aldersgruppen 5-14 år, og på verdensplan estimeres drukneulykker at forårsage 500.000 dødsfald om året [1]. I forbindelse med drukneulykker med
efterfølgende genoplivning har man i nyere studier fundet, at der ved mange af disse drukneulykker udvikles hyperfibrinolytisk dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) [2]. DIC er et syndrom, der er kendetegnet ved vævsfaktorinduceret svær systemisk aktivering af koagulationssystemet med mikrotrombosering til følge. Ved massiv aktivering af fibrinolysen manifesterer syndromet sig som hyperfibrinolytisk DIC. Denne tilstand kan blandt andet ses ved maligne neoplasier [3], fulminant sepsis [4] samt svære traumer [5] og er forbundet med betydelig mortalitet [6].

I denne artikel opsummeres patofysiologi, den kliniske præsentation, initial diagnostik og behandlingsmuligheder ved hyperfibrinolytisk DIC i forbindelse med drukneulykker.

PATOFYSIOLOGI

Når kroppen nedsænkes i vand i forbindelse med drukneulykker, induceres der respiratorisk insufficiens, der inden for få minutter manifesterer sig i form af hjertestop, hypoperfusion og følgende vævsiskæmi [7]. Den inducerede iskæmi medfører hurtigt generaliseret vævsskade med øget frigivelse af vævsfaktor til følge, hvilket medfører øget trombindannelse og fibrindeponering [8]. Denne vævsskade menes at være det centrale element i udviklingen af en koagulopati, der ultimativt fører til hyperfibrinolytisk DIC [2]. Den indu-
cerede vævsskade, som opstår i forbindelse med drukning, er i store træk forenelig med flere af de koagula-tionsbetingede patofysiologiske forandringer, som ses ved svære traumer.

Drukneinduceret hyperfibrinolytisk DIC er en kompleks sygdomsmanifestation, der drives af flere potente forandringer i kroppen. Ved drukning aspireres der store mængder vand afhængigt af nedsænkningsvarigheden. Dette medfører hæmodilution, som sammen med induceret acidose og hypotermi sænker den totale mængde fibrinogen i kroppen [9, 10]. Herved nedsættes fibrinogenniveauet, og muligheden for at danne et tæt og effektivt fibrinnetværk mindskes. Den inducerede acidose og nedsænkningsbetingede hypotermi påvirker ligeledes koagulationen i en antikoagulerende retning, da den lave pH-værdi medfører forlænget aktiveret partiel tromboplastintid (APTT), nedsat trombingeneration og nedsat antal cirkulerende trombocytter [10]. Herved opstår der en stor risiko for profus blødning [11].

Ud over væsentlige komponenter som acidose og hypotermi spiller hypoperfusion og deraf følgende hypoksi og generaliseret iskæmi en central rolle i udviklingen af koagulopati [12]. Ved massive traumer opstår der udbredt endotelskade, som ses i form af ødemdannelse, hævelse og nekrose [13]. Derudover stiger komponenter som syndecan-1 og trombomodulin i blodet, hvilket ligeledes afspejler endotelskade [13].

Ved svære traumer synes både sympatoadrenal aktivering, inflammation og hypoksi at øge ekspressionen af trombomodulin [13]. Dette igangsætter en profibrinolytisk kaskade, hvor øget mængde trombomodulin binder sig i et kompleks med cirkulerende trombin [14]. Dette trombomodulin-trombin-kompleks aktiverer protein C, som ud over at hæmme koagulationsfaktorerne Va og VIIIa også opregulerer plasmin [10, 15] (Figur 1). Derudover secerneres vævsplasminogenaktivator (tPA) fra endotelet som respons på frigivelse
af mediatorer som histamin, bradykinin, acetylkolin, adrenalin og katekolaminer. tPA er en potent serinprotease, som kløver plasminogen til det fibrinnedbrydende plasmin. tPA er den mest potente komponent i aktiveringen af fibrinolysen, og ved både massive traumer, drukneulykker og eksperimentelle iskæmiforsøg er niveauerne påvist at være ekstensivt forhøjede [2].

Antagonisten plasminogenaktivatorinhibitor
(PAI-1) hæmmer tPA og dermed dens profibrinolytiske effekt, men ved svære traumer ses der ikke en tilsvarende stigning i PAI-1, og fibrinolysen bliver således heller ikke hæmmet [2, 5]. Sideløbende med stigning i specifikke fibrinolyseaktivatorer ses der ved massive traumer en stigning i den endogene autoheparinisering, ligeledes betinget af endotelskade [16], hvilket øger blødningstendensen yderligere.

KLINISK OG BIOKEMISK DIAGNOSE

Diagnosen hyperfibrinolytisk DIC beror på følgende komponenter: klinisk manifest blødning og biokemisk verificeret DIC kompliceret med hyperfibrinolyse.

Klinisk ses den druknede patient med hyperfibrinolytisk DIC som en svært hæmodynamisk ustabil patient med sandsynlig eller påbegyndende kredsløbskollaps pga. diffus blødning. Dette ses ved blødning fra indstikssteder, blodige aspirater, intraabdominale blødninger samt eventuelt intramuskulære og intraperitoneale blødninger [17].

Biokemisk kan graden af DIC vurderes ud fra forskellige scoringssystemer. DIC-scoringssystemet, der
er lavet af International Society on Thrombosis and Haemostasis er anerkendt til anvendelse i klinisk praksis. Dette scoringssystem er baseret på en diagnostisk algoritme, som graderes fra 0 til 8, hvor > 5 defineres som manifest DIC (Tabel 1).

Til vurdering af om patienten har svær hyperfibrinolyse, kan tromboelastografi/-metri (TEG/ROTEM) med fordel benyttes [5, 19]. TEG og ROTEM er to sidestillede udstyr, som er designet til at afspejle dynamiske forandringer i hæmostasen fra initiering, amplifikation, stabilitet og degradering af det hæmostatiske koagel [20].

I Figur 2 ses et klassisk eksempel på et ROTEM-resultat ved hyperfibrinolytisk DIC efter en drukneulykke. ROTEM-resultatet stammer fra en seksårig dreng, som blev bragt ind efter at være fundet druknet
i en sø. Han blev fundet livløs med central hypotermi (23 °C), uden perifer puls og havde ved ankomsten til sygehuset udtalt metabolisk acidose. Der blev observeret både klinisk blødning fra stikkanaler, blodige aspirater og paraklinisk koagulopati i form af svært abnorme koagulationsparametre. Patienten blev omgå-
ende behandlet med ekstrakorporal membranoxygenering og fik hurtigt korrigeret hypotermien og den metaboliske acidose, men blødningen forblev i hele forløbet ukontrollabel. I det efterfølgende døgn forværredes blødningstilstanden og trods ROTEM-verificeret hyperfibrinolytisk DIC og antifibrinolytisk behandling inkarcererede han og gik stille ad mortem.

BEHANDLING

Behandlingen af druknepatienter er flerfacetteret og kræver intensivbehandling af både hypotermien, acidosen og koagulopatien. I denne artikel fokuseres der udelukkende på behandling af den hyperfibrinolytiske DIC-tilstand, da der er risiko for, at denne komponent af behandlingstriaden overses og derfor forbliver ukorrigeret.

Ved drukneudløst hyperfibrinolytisk DIC skal den accelererede fibrinolyse bremses. Flere forskellige behandlingsmodaliteter kan være indiceret, men specielt tidlig administration af tranexamsyre kan være essentiel i den initiale behandlingsfase af drukneudløst hyperfibrinolytisk DIC. Tranexamsyre er kontraindiceret ved DIC, men ved blødningsdominant DIC med hyperfibrinolyse kan dets virkning som antifibrinolytikum være nødvendig, og det virker ved både at hindre binding af plasminogen til fibrin [21] og inhibere vævsfaktorinduceret fibrinogenolyse [22] (Figur 1). Tidlig indgift af tranexamsyre er påvist at reducere mortaliteten signifikant ved traumer med svær blødning [23]. Ved administration af tranexamsyre og samtidig fibrinogensubstitution til patienter med drukneudløst hyperfibrinolytisk DIC vil koageldannelsen normaliseres vurderet ved ROTEM [2]. Derudover har administration af hhv. heparinase og aprotinin ligeledes vist signifikante forbedringer i koagulationsevnen hos patienter med drukneudløst hyperfibrinolytisk DIC målt ved ROTEM og nedsat APTT [2] og kan potentielt ligeledes være en del af den initiale behandling af drukneudløst hyperfibrinolytisk DIC.

Ved behandling af drukneudløst hyperfibrinolytisk DIC med livstruende blødning og forgæves forsøg på perfusionsopretholdelse kan det på baggrund af ovenstående overvejes at behandle med tidlig administration af tranexamsyre og fibrinogensubstitution. Det er dog vigtigt, at dette kun anvendes ved livstruende blødning, og at der udvises forsigtighed med overkorrektion og dermed risiko for trombosering i mikrocirkulationen. Den optimale dosis af tranexamsyre og fibrinogen er fortsat uklar [24], men det afgørende i dosisestimeringen er initialt at lade sig vejlede af patientens vægt (børn initialt 20 mg tranexamsyre/kg legemsvægt/døgn [25] og voksne initialt 1 gram tranexamsyre givet intravenøst [23]) og derefter af den kliniske effekt og laboratorieanalyser herunder i særdeleshed TEG/ROTEM.

KONKLUSION

Hyperfibrinolytisk DIC er en livstruende komplikation i forbindelse med drukneulykker, og viden om diagnostik og behandling af denne akutte og meget kritiske
tilstand er vigtig i bestræbelserne på at øge chancen for overlevelse efter en drukneulykke. Drukneudløst hyperfibrinolytisk DIC manifesterer sig klinisk ved profus blødning. Tilstanden skal diagnosticeres ved hjælp af DIC-score baseret på standardkoagulationsanalyser kombineret med TEG/ROTEM, som kan afsløre svær hyperfibrinolyse. Når hyperfibrinolytisk DIC er diag-
nosticeret, skal den udløsende årsag forsøges korrigeret hurtigst muligt, og om nødvendigt skal den livstruende blødning forsøges korrigeret ved administration af tranexamsyre og fibrinogensubstitution. Da udredning og behandling af denne tilstand er yderst kompleks, tilrådes det ligeledes tidligt i forløbet at tage kontakt til relevant blødnings- og koagulationsekspertise.

Korrespondance: Anne-Mette Hvas. E-mail: am.hvas@dadlnet.dk

Antaget: 7. juni 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 28. august 2017

Rettelse: 31. august 2017 er angivelsen af dosering af tranexamsyre til voksne rettet fra »initialt 1 gram tranexamsyre/kg legemsvægt/døgn givet intravenøst« til »voksne initialt 1 gram tranexamsyre givet intravenøst«.

Interessekonflikter: ingen.