Akademisk afhandling
Hyperproinsulinemia in type 2 diabetes mellitus
2. nov. 2005
2 min.
Disputatsarbejdet udgår fra Steno Diabetes Center og University of Washington, USA, og baseres på otte originalarbejder.
Forhøjet fasteniveau af proinsulin-immunreaktivitet (PIM) i plasma er karakteristisk ved type 2-diabetes. Sammensætningen af PIM er heterogen: des(31,32)-proinsulin, intakt proinsulin og des(64,65)-proinsulin. Relativ øget PIM ser ud til at være en tidlig begivenhed i udviklingen af type 2-diabetes, hvor dette kan ses flere år før diagnosen stilles.
Der bør skelnes mellem absolutte niveauer af PIM og relative PIM-niveauer i forhold til insulin-immunoreaktivitet (IRI). Medens absolutte koncentrationer af PIM korrelerer til graden af insulinresistens som faste-IRI, findes faste-PIM/IRI-ratio ikke at korrelere til insulinresistens. Dette indikerer, at insulinresistens og adipositas som drive-mekanismer over for B-cellen ikke har selvstændig betydning for ændring i proinsulinprocesseringen.
Aldringsprocessen og type 2-diabetes har flere glukosemetaboliske fællestræk. På trods af dette fandtes PIM eller PIM/IRI ikke at være forskellige mellem yngre og ældre individer.
Induceret hyperglykæmi hos normale gav ikke uforholdsmæssigt høje niveauer af PIM. Når type 2-diabetes er udviklet, korrelerer PIM/IRI til graden af hyperglykæmi. Imidlertid tyder data på, at PIM/IRI er relateret til sværhedsgraden af diabetes, snarere end en direkte effekt af et forhøjet glukoseniveau. PIM/IRI ved type 2-diabetes er tæt korreleret til graden af nedsat insulinsekretorisk kapacitet, målt som det akutte respons til i.v. arginin ved maksimalt glukosepotentieringsniveau. Hos førstegradsslægtninge og diskordante monozygote tvillinger til type 2-diabetes-patienter fandtes normale PIM-niveauer, støttende at hyperproinsulinæmi er relateret til sygdomsprocessen og ikke et genetisk træk.
En mutation i proinsulingenet bevirkende en svær nedsættelse af konverteringen af proinsulin fandtes ikke associeret med glukoseintolerance eller type 2-diabetes. Hos en familie med Arg65→ His-mutationen sås alle afficerede medlemmer at have normal glukosetolerance, på trods af at 98-99 % af IRI bestod af mutant proinsulin med en markant lavere biologisk aktivitet end insulin. At »lette det sekretoriske pres« på B-cellerne hos type 2-diabetikere med somatostatin sænkede PIM/C-peptidratio, men blev ikke normaliseret. Dette støtter, at relativ hyperproinsulinæmi ved type 2-diabetes påvirkes af kronisk forøget sekretorisk »demand« på B-cellerne.
Der er associationer mellem forhøjet PIM og lipider og fibrinolytiske abnormiteter hos individer med forskellige grader af glukosetolerance. Dog er der i øjeblikket ingen data, som støtter, at proinsulin og dets intermediære produkter har en selvstændig rolle for den øgede risiko for kardiovaskulær sygdom ved glukoseintolerance og type 2-diabetes.