Hypertension og hjernen

Apopleksi er den 3. hyppigste dødsårsag i den vestlige verden og den hyppigste årsag til invaliditet i voksenalderen. Hypertension er en vigtig risikofaktor for både iskæmisk og hæmoragisk apopleksi og for demens, og en effektiv blodtryksnedsættende behandling formår at ophæve det meste af den hypertensionsbetingede overhyppighed af disse tilstande.

Den cerebrale hæmodynamik ved hypertension

Hjernens kredsløb er under normale forhold autoreguleret, dvs. trykket holdes konstant inden for vide grænser af blodtryk og intrakranielt tryk. Under en vis blodtryksgrænse falder hjernens gennemblødning. Ved kronisk hypertension indtræder en remodellering af hjernens modstandskar, således at disse får mindre lumen, tykkere vægge og mindre evne til maksimal dilatation. Dette medfører, at autoregulationens nedre grænse for, hvornår en tilstrækkelig cerebral gennemblødning kan opretholdes, forskydes mod højere blodtryksniveauer. Ved langvarig kronisk antihypertensiv behandling kan den hypertensive adaptation af hjernens modstandskar normaliseres helt eller delvis [1]. Disse forhold har ingen betydning for behandlingen af grad 1 og 2 hypertension, hvor det i praksis er næsten umuligt at overbehandle blodtrykket. Ved grad 3 hypertension og især ved malign hypertension bør den initiale blodtrykssænkning derimod foregå gradvist og uden drastiske blodtryksfald, så hjernens kredsløb får tid til at indstille sig på det lavere blodtryk, da episoder af cerebral iskæmi ellers kan blive udløst.

Hypertensionsinducerede strukturelle forandringer i hjernen

Hypertension medfører en acceleration i udviklingen af aldersinducerede forandringer i hjernens hvide substans, såkaldt leukoaraiose [2]. Disse forandringer kan ses på computertomografi (CT) og magnetiske resonans-skanninger (Figur 1 og Figur 2 ). Forandringerne er af iskæmisk natur og skyldes hypoperfusion i mindre kar, der medfører en udtynding af vævet. Hjernen er yderst følsom for øgning i blodtryksniveauet, og selv få mmHg's øgning i blodtryksniveauet i en døgnblodtryksmåling kan relateres til øget forekomst af hvid substansforandringer og øget hjerneatrofi efter bare få års observationstid [3]. Ud over alder og hypertension bidrager lakunære infarkter, rygning og hyperkolestrolæmi til udvikling af hvid substans-forandringer, idet disse faktorer også fører til iskæmisk cerebrovaskulær sygdom. Personer med hvid substans-forandringer har en øget risiko både for at få apopleksi og udvikle demens.

Hypertension som risikofaktor for apopleksi

Hypertension er forsat den vigtigste enkelte risikofaktor for apopleksi og forårsager i henhold til epidemiologiske studier mere end en fjerdedel af alle apopleksitilfælde. Stiger det diastoliske blodtryk med 7 mmHg, fordobles risikoen for apopleksi, og tilsvarende medfører en blodtryksreduktion på 5-6 mmHg ren reduktion i risikoen for apopleksi på ca. 40%.

I den primære prævention har betablokkerne ved samme blodtryksreduktion ringere virkning end andre antihypertensiva [4]. I den sekundære prævention efter en apopleksi er det endnu ikke afklaret, om det er blodtryksreduktionen alene, der er af betydning for risikoreduktionen, eller om valget af præparat også er væsentligt. Der foreligger en række studier inden for hypertension og apopleksi, som i særlig grad har bidraget til den aktuelle forståelse af området.

PROGRESS-studiet er fortsat det største positive studie inden for blodtryksreduktion som sekundærprofylakse efter apopleksi. Her blev effekten af blodtryksreduktion hos patienter med tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI) undersøgt. Patienterne blev randomiseret til perindopril (angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmer) evt. suppleret med indapamid (thiazidlignende stof) versus placebo. I gruppen med kombinationsbehandling, hvor den største blodtryksreduktion også blev opnået, blev risikoen for recidiv af apopleksi reduceret med 43%, uafhængigt af om patienterne havde hypertension. Perindopril (ACE-hæmmer) alene havde ikke signifikant effekt, og blodtryksreduktionen var også mindre i denne gruppe.

At det var blodtryksreduktionens størrelse, der er det afgørende, ville være i overensstemmelse med ALLHAT-studiet, i hvilket man konkluderede, at det var den opnåede blodtryksreduktion, der afgjorde graden af risikoreduktion.

Angiotensinreceptor-blokkere (ARB) er undersøgt i blandt andet MOSES- og PROFESS-studierne. MOSES-studiet sammenlignede effekten af eposartan (ARB) og nimodipin (calciumblokker) som sekundær profylakse efter apopleksi og påviste en 25%-reduktion i cerebrale og kardiovaskulære hændelser i den eposartanbehandlede gruppe. I PROFESS-studiet blev effekten af telmisartan (ARB) vs. placebo undersøgt. Der blev opnået og opretholdt en større blodtryksreduktion i telmisartanarmen, men der var ingen effekt på risiko for fornyet apopleksi, hvilket er ret overraskende, da man baseret på blandt andet metaanalyser ville forvente, at jo lavere blodtrykket var jo bedre.

I den aktuelle anbefaling fra European Stroke Organization 2008 [5] anføres, at hypertension er den vigtigste og hyppigske risikofaktor for apopleksi, og at ingen antihypertensiv behandling klart er overlegen; det anbefales som primær profylakse, at blodtrykket reduceres til et fysiologisk niveau, der her er anført som 120/80 mmHg. Risikoen for fornyet cerebralt insult er størst i de første dage efter det primære cerebrovaskulære tilfælde, og det anslås, at risikoen er op til 10% i ugen efter TCI eller let apopleksi. I EXPRESS- [6] og SOS-TIA-studierne påvistes en risikoreduktion på 80% for fornyet apopleksi hos patienter med TCI og let apopleksi, der fik sekundær profylakse iværksat akut, altså samme dag eller dagen efter insultet. Udredningen bestod væsentligst i CT af cerebrum eller eventuelt MR-skanning forud for iværksættelse af tromboseprofylakse (i form af magnyl/clopidogrel/warfarin), antihypertensiv behandling (i form af perindopril + eventuelt indepamid) samt behandling med statin (simvastatin).

I henhold til resultaterne fra EXPRESS-studiet kan behandling ved TCI og let til moderat iskæmisk apopleksi med fordel iværksættes akut, dog forudgået af CT og Doppler af halskar. I det danske referenceprogram foreslås dog stadig en mere afventende holdning, men det er forfatternes holdning, at evidensen går mod tidligere iværksættelse af sekundær profylakse, end man før har anbefalet.

Patienter med tidligere apopleksi bør tilbydes en blodtrykssænkende behandling sideløbende med nonfarmakologiske tiltag som saltreduktion og øget fysisk aktivitet. Man kan på baggrund af ovenstående studier foreslå, at man starter med en ACE-hæmmer eller en angiotensinreceptor-blokker, og som første tillæg vælger et tiazid, men blodtryksreduktionen er det primære, hvorfor det afgørende er, hvilken behandling der tolereres bedst af patienten. TCI skal behandles som apopleksi.

Hypertension under akut apopleksi

Blodtrykket er højt ved indlæggelse på grund af akut apopleksi og falder signifikant inden for få timer hos patienter med let til moderat svær apopleksi, mens trykket forbliver på et højere niveau hos patienter med svær apopleksi [7]. Hvad det optimale blodtryksniveau er i forbindelse med akut apopleksi, og i hvilket omfang modifikation af blodtrykket er gavnligt for patienten, forbliver aktuelt uklart.

Der er i 2008 publiceret et pilotstudie (INTERACT-studiet), som omhandler akut blodtrykssænkning ved spontane intracerebrale hæmatomer (ICH) [8], hvor dette mindsker væksten i hæmatomet vurderet ved computertomografi. Vækst i hæmatomet ses hos op til 60% af patienterne inden for de første timer. Dette kan påvises ved CT angiografi. Det kan således overvejes, i hvert fald hos de patienter hvor der ved CT-angiografi er påvist pågående blødning, at reducere blodtrykket akut; i INTERACT-studiet var målet et systolisk blodtryk på 140 mmHg.

Hvad angår iskæmisk apopleksi er evidensen endnu mere spinkel. I ACCESS-studiet påvistes færre nye vaskulære hændelser hos patienter, som blev randomiseret til behandling med candesartan (ARB) vs. placebo i de første to uger efter akut apopleksi. Der var imidlertid ikke forskel på blodtryksniveauet i behandlings- og placeboarmen. SCAST-studiet pågår aktuelt med det formål at undersøge, om denne sekundære, profylaktiske effekt kan reproduceres.

I forbindelse med akut iskæmisk apopleksi er spørgsmålet aktuelt, hvor grænsen ligger mellem en gavnlig blodtryksreduktion, der mindsker risiko for recidiv og måske også ødemudvikling, og hvornår der er risiko for hypoperfusion specielt af den iskæmiske randzone omkring et infarkt. Der foreligger velkendte beskrivelser af, at aggressiv blodtryksreduktion ved akut iskæmisk apopleksi har medført cerebral hypoperfusion med klinisk korrelat.

Aktuelt er anbefalingen, at blodtrykket i forbindelse med akut apopleksi kan reduceres forud for trombolysebehandling og mere generelt ved intracerebrale hæmatomer. Herudover kommer akut iværksættelse af sekundær profylakse.

Hypertension og demens

Der findes også en efterhånden velunderbygget sammenhæng mellem hypertension og udvikling af demens og nedsat kognitivt funktionsniveau. Hypertension er af afgørende betydning for udviklingen af hvid substans-forandringer [9], som igen har stor betydning for udviklingen af fald i kognitivt funktionsniveau. Ydermere er det i PROGRESS-studiet påvist, at blodtryksreduktion signifikant mindsker risikoen for nedadgående kognitivt funktionsniveau [10]. Efter forsøgsperioden blev det kognitive funktionsniveau sammenlignet i behandlings- og placebogrupperne, og det blev påvist, at der modsat ved baseline var en lavere score ved Mini Mental State Examination i placebogruppen, og at blodtryksreduktion således beskytter mod kognitiv reduktion.

Konklusion

Hypertension er af afgørende betydning for udviklingen af cerebrale sygdomme som apopleksi og demens. Blodtryksreduktion mindsker risikoen for udviklingen af disse tilstande, der i afgørende omfang reducerer patientens livskvalitet og livslængde. Blodtryksreduktionen kan formentlig med fordel være større end hidtil antaget, behandlingen indsættes akut ved TCI og let apopleksi, og aggressiv blodtrykssænkning ved akut ICH kan formentlig bedre patientens prognose.

Hanne Christensen, Neurologisk Afdeling N, Bispebjerg Hospital, DK-2400 København NV. E-mail: hc04@bbh.regionh.dk

Antaget: 5. februar 2009

Interessekonflikter: Ingen