Akademisk afhandling
Hypertrophic, restrictive, and dilated cardiomyopathy: Clinical and genetic investigations of hereditary sarcomeric protein diseases
31. okt. 2005
2 min.
Disputatsen er baseret på syv originalarbejder. Arbejdet blev udført på Hjertemedicinsk Afdeling B og Molekylær Medicinsk Forskningsenhed, Skejby Sygehus, Aarhus Universitets Sygehus, samt på Department of Cardiology, St. George's Hospital Medical School, London.
Kardiomyopatier er en gruppe hjertesygdomme karakteriseret ved patologiske forandringer i myokardiets struktur og funktion. Tilstandene er hyppige og væsentlige årsager til såvel hjertetransplantation som pludselig død. Sygdommene er ofte arvelige med meget variable kliniske manifestationer og forløb. Disputatsen omhandler kliniske og genetiske undersøgelser af patienter med hypertrofisk kardiomyopati (HCM), restriktiv kardiomyopati (RCM), og dilateret kardiomyopati (DCM). Det overordnede formål var at belyse værdien af genetisk diagnostik i udredningen og behandlingen af patienter med kardiomyopati.
Vore undersøgelser af HCM-familier resulterede bl.a. i, at genet for hjertemuskel-actin (ACTC ) blev identificeret som et nyt sygdomsgen. Fundet var bemærkelsesværdigt, fordi mutationer i det samme gen tidligere var beskrevet hos patienter med DCM, hvorved ACTC blev det første kendte sygdomsgen, som gav anledning til to forskellige kardiomyopatier. Vore undersøgelser af genet for troponin I (TNNI3 ) i 748 HCM-familier identificerede 100 mutationsbærere i 23 familier. Sygdomspenetransen var 48%. Det kliniske sygdomsbillede associeret med såvel ACTC som TNNI3 -mutationer var overordentligt heterogent og individuelle sygdomsforløb uforudsigelige. Vi fandt tillige, at TNNI3 -mutationer kunne forårsage RCM. Konklusivt tydede undersøgelserne på, at sygdomsudvikling blandt raske mutationsbærere kunne følges ved monitorering af EKG og symptomer på hjertesygdom.
Hyppigheden af mutationer i TNNI3 , Troponin C (TNNC1 ), og Troponin T (TNNT2 ), blev undersøgt blandt 235 DCM-patienter. Vi identificerede det første recessive DCM-gen, (TNNI3 ), i en enkelt DCM-familie og påviste tillige TNNC1 som et nyt sygdomsgen i en anden større DCM-familie. Prævalensen af TNNI3/TNNC1/ TNNT2 blandt patienter med formodet arvelig DCM var 6% og det associerede sygdomsudtryk alvorligt med præmatur hjertedød hos 71%, (16/22), af mutationsbærerne og komplet penetrans.
De kliniske tegn på kardiomyopatier kan være beskedne selv hos personer, som senere udvikler alvorlig sygdom. Genetisk diagnostik kan definitivt afgøre, om man er i risiko for at udvikle sygdommene. Herved lettes udredningen, behandlingen og rådgivningen af sygdomsramte familier betydeligt. Samtidig vil antallet af sygdomskomplikationer og pludselige dødsfald sandsynligvis kunne reduceres.
Mutationsdiagnostik af HCM- og RCM-patienter er i dag klinisk anvendelig, mens yderligere undersøgelser må afklare det kliniske potentiale blandt DCM-familier.