Hyppig genetisk variation i zinc finger protein 202

Denne ph.d. afhandling er baseret på studier udført på Klinisk Biokemisk Afdeling, Rigshospitalet, Københavns Universitetshospital, Danmark.

ZNF202 er en transkriptionsfaktor, som binder promoter elementer, der sidder i gener involveret i blodkarvedligeholdelse og lipidmetabolismen, især HDL-metabolismen.

Formålet med studiet var at identificere funktionelle genetiske varianter i ZNF202, som var associeret med variation i HDL-kolesterolniveauer i den almindelig, befolkning og prædikterede risiko for svær åreforkalkning og iskæmisk hjertekar-sygdom.

Vi re-sekventerede promoteren og den proteinkodende region af ZNF202 -genet i personer med henholdsvis det 1% højeste og 1% laveste HDL-kolesterolniveau i 9.259 personer fra Østerbroundersøgelsen. Herefter bestemte vi associationen af single nukleotid polymorfier (SNP'er, sjælden allel-frekvens > 1%) i den proteinkodende region med variationen i HDL-kolesterol i den almindelige befolkning. SNP'er i den proteinkodende del af ZNF202 bidrog ikke til HDL-kolesterol i plasma. Vi fandt imidlertid, at en ikkesynonym SNP (p.A154V) var associeret med en øget risiko for iskæmisk hjerte-kar-sygdom i den almindelige befolkning uafhængig af lipid- og lipoprotein niveau. A154V var i koblingsuligevægt med en funktionel promoter SNP, g.-660A > G, som har en 60% nedsat transkriptionel aktivitet. Yderligere var g.-660A > G associeret med en øget odds ratio for svær åreforkalkning og prædikterede en øget hazard ratio for iskæmisk hjerte-kar-sygdom i et opfølgningsstudie. Resultaterne for iskæmisk hjertekarsygdom blev verificeret i to store uafhængige case-kontrol-studier.

Disse resultater antyder, at ZNF202 er et nyt kandidatgen for svær åreforkalkning og iskæmisk hjerte-kar-sygdom.