Idiopatisk pubertas praecox hos piger

Hos piger er definitionen på pubertas praecox (PP) brystudvikling før otteårsalderen [1]. PP er væsentligt hyppigere hos piger end hos drenge (8:1) [2]. I 2001 var prævalensen i Danmark 1:500 [3]. Flere studier har vist, at piger i dag er yngre ved pubertetens indtræden end tidligere [4-6]. Afroamerikanske og latinamerikanske piger går tidligere i pubertet end kaukaside piger, og internationalt adopterede piger har også en øget risiko for tidlig pubertetsudvikling [7]. Ud over associationen til etnicitet mener man, at bedre levestandard, ernæring og overvægt er medvirkende årsager til den øgede forekomst [4, 5, 8].

KLINIK

Det første tegn på pubertet hos piger er ofte øget væksthastighed [9]. Da brystudvikling er mere iøjnefaldende og bekymrende for forældre, er denne observation tit årsagen til henvendelse. Ud over brystudvikling medierer østrogen hypertrofi af labia majora og minora, afblegning af vaginalslimhinden og vaginalt udflåd. Svedproduktion og pubesbehåring hos piger skyldes derimod androgen produktion initialt fra binyrerne, og senere i puberteten bidrager også en tiltagende androgenproduktion i ovarierne [10].

Til klinisk vurdering af pubertetens udvikling anvendes Marshall-Tanner-skalaen [11], som beskriver puberteten i stadierne 1-5 for B (bryst) og P (pubesbehåring). Stadium 1 svarer til infantile forhold. Stadium 2 beskriver starten af puberteten med lige netop palpabelt kirtelvæv under areola, og begyndende pubesbehåring med terminale hår på labia majores. Stadium 5 svarer til fuld pubertetsudvikling [11]. Stadium 2-4 varer hvert normalt ca. seks måneder, og den samlede pubertetsudvikling for piger forløber således over 2-3 år [5]. De fleste har menarche i Tannerstadium B4 [12].

Ved PP begynder puberteten for tidligt. Ud over starttidspunkt er det vigtigt at differentiere, om kadencen af pubertetsudviklingen er normal eller hastigt progredierende [13]. Ved sidstnævnte kan Tannerstadierne vare få uger til måneder, men menarche kan også forekomme uden forudgående pubertetstegn [2]. En patologisk årsag er hyppigst ved yngre alder og dysharmonisk pubertetsudvikling [14].

PATOFYSIOLOGI

Puberteten igangsættes, når pulsatil frigørelse af gonadotropinfrisættende hormon (GnRH) fra hypothalamus begynder [10]. Herved stimuleres hypofysen til dannelse af gonadotropiner. Under puberteten stiger niveauet af luteiniserende hormon (LH) langsomt, hvilket stimulerer ovariets granulosaceller til produktion af androstendion og testosteron, der aromatiseres til østrogen [15]. Gonadotropinafhængig PP (central PP (CPP)) er kendetegnet ved for tidlig aktivering af denne ellers normale kaskade [1, 16].

Ved CPP er 90% af alle tilfælde idiopatiske (Figur 1) [16]. Hos piger < 4 år er hypotalamisk hamartom imidlertid den hyppigste årsag til CPP (Figur 2) [1, 16]. Det er en nonneoplastisk kongenit tumor, som kan være associeret med gelastiske anfald og psykomotorisk forsinkelse [16, 17]. Andre tumorer i centralnervesystemet (CNS), anatomiske forandringer og inflammatoriske årsager kan også ses. Reaktivering af hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen sker ved pubertetens indtræden via et komplekst netværk af gener, neurotransmittorer og neuronale interaktioner i hypothalamus [2]. Der er på hypotalamisk niveau identificeret flere genetiske markører, som spiller en rolle [18-20]. Mutationer i kisspeptin og dennes receptor (KISS1 og KISS1R) kan medføre øget pulsativ frigivelse af GnRH i hypothalamus, hvilket er påvist i familiære tilfælde af PP [18].

I flere studier har man beskrevet mutationer i makorin-RING-fingerprotein 3 (MKRN3)-genet hos familier med ophobning af PP. MKRN3 har inhiberende effekt på GnRH-sekretionen [20]. Mutationer i MKRN3 nedarves autosomalt dominant og er den hyppigst kendte årsag til idiopatisk CPP [19]. Delta-like homolog 1 (DLK1) er et paternelt nedarvet gen, som har betydning for proliferation og celledifferentiering i hypothalamus [21]. Der er også mistanke om, at mutationer i DLK1 kan bidrage til CPP.

Gonadotrophinuafhængig PP (perifer PP (PPP)) kendetegnes ved autonom kønshormonproduktion uden aktivering af hypothalamus-hypofyse-aksen (Figur 1) [14]. PPP forekommer sjældent (1:5.000-1:10.000) [22]. Gennemsnitsalderen på diagnosetidspunktet var i et studie 5,4 år [23]. Funktionelle ovariecyster (FOC) med ledsagende brysthævelse, med eller uden vaginalblødning, er den hyppigste årsag til PPP hos små piger [22, 23]. McCune-Albrights syndrom (MAS) (aktivererende guanine nucleotide binding protein, alpha stimulating-mutation) kan have overlappende klinisk udtryk med FOC. Ikke alle piger med MAS har café au lait-pletter, fibrøs dysplasi eller anden endokrinopati, og derfor er det vigtigt at undersøge for tegn herpå [23]. Accidentiel eksogen østrogenpåvirkning oftest fra p-piller ses specielt hos småbørn [22]. Endogen østrogenproduktion fra en ovarietumor kan forårsage PPP. Ovarietumorer ses hyppigst efter tiårsalderen, og blandt 1.037 tilfælde forekom 28,2% hos 10-14-årige og 61,7% hos > 15-årige [24]. Blandt alle havde 80% germinalcelletumorer (neoplasmer opstået fra progenitorgerminalceller: seminomer inklusive dysgerminomer, blommesækstumorer, teratomer, embryonale karcinomer, koriokarcinomer og granulosacelletumorer) [24, 25].

Virilisering kan være et tegn på PPP i tilfælde med androgenproduktion fra binyrerne [22]. Adrenokortikale tumorer er ekstremt sjældne hos børn [26]. I det store studie, hvor flest tilfælde sås blandt piger (syv af 102 piger), var diagnosealderen 3,4 år [23]. Alle havde virilisering, hårvækst og høje niveauer af dehydroepiandrosteronsulfat, androstendion, testosteron og 17-hydroxyprogesteron [23]. Ledsagende symptomer på Cushings syndrom kan være til stede [26]. Adrenogenitalt syndrom med excessiv androgensyntese på grund af defekt enzymfunktion i binyrebarken, kan medføre virilisering og hårvækst [27]. Langvarig eksponering for kønshormon i denne tilstand kan medføre aktivering af hypothalamus-hypofyse-aksen med udvikling af sekundær CPP [9, 27].

Hypotyroidisme med højt thyroideastimulerende hormon kan ved overlappende follikelstimulerende hormon (FSH)-receptorstimulation initiere puberteten [23]. Modsat øvrige former for PP ses der her forsinket knoglealder og lav væksthastighed.

DIAGNOSTIK

En grundig anamnese, der afdækker fra hvilken alder og hvor hurtigt puberteten har udviklet sig, er essentiel. Familiære dispositioner og relevante ekspositioner (perinatal asfyksi, svære hovedtraumer, CNS-infektioner) og neurologiske symptomer (hovedpine, synsforstyrrelser og umotiverede latteranfald) samt mavesmerter belyses [16]. Auksologiske data optegnes med henblik på at identificere en vækstspurt. Hos overvægtige piger er udfordringen ikke at overvurdere brystudviklingen [10, 16]. Huden inspiceres for café au lait-pletter (ses ved neurofibromatose og MAS). Der måles blodtryk og puls, udføres neurologisk undersøgelse med synsfeltvurdering, og abdomen palperes for udfyldninger.

Der laves røntgenoptagelse af venstre hånd for knoglealderbestemmelse (BA) (Figur 3). Ved PP er BA typisk avanceret i forhold til den kronologiske alder pga. epifysernes følsomhed for østrogen [9]. Der tages blodprøver (Tabel 1). Ved mistanke om CPP udføres der en stimulationstest med GnRH-test [2, 16]. Små piger < 3 år har højere stimulerede LH-værdier helt op til 9,2 IE/l end større piger pga. minipuberteten [28]. LH-FSH-ratio er derimod ikke aldersafhængig. Ultralydskanning af genitalia interna er brugbar som led i udredningen, da vækst af uterus og ovarier sker forud for udviklingen af sekundære kønskarakteristika [12]. Hvis undersøgelserne bekræfter CPP, skal der udføres MR-skanning af cerebrum med fokus på hypothalamus og hypofyselejet [10]. I et dansk studie med 208 piger med tidlig pubertet eller CPP uden CNS-symptomer sås der abnorme fund på MR-skanning af cerebrum hos 33 (15,9%) [29]. Hos 13 vurderedes MR-skanningsforandringerne at være den udløsende årsag, hvorimod forandringerne i 20 tilfælde blev betragtet som tilfældige fund. Derfor er undersøgelse altid nødvendig.

Er der højt østrogenniveau med lav LH-niveau, må der udredes for en perifer udløsende årsag [16]. Er billedet domineret af adrenarche med virilisering og behåring samt høje androgener, bør man have mistanke om patologi i binyrerne [16]. Synactentest kan belyse en mulig enzymdefekt [27].

BEHANDLING OG MONITORERING

PP kan medføre psykosociale problemer i forhold til jævnaldrende og risiko for lav sluthøjde [9]. Depotbehandling med GnRH-agonister (GnRHa) har været anvendt i en årrække ved CPP. Behandlingen stimulerer hypofysens gonadotropiner vedvarende og medfører desensibilisering og dermed hæmning af LH-udskillelsen [1]. Formålet med interventionsbehandlingen er at stoppe pubertetsudviklingen og udsætte menstruationen. Behandlingen medfører opbremsning i brystudviklingen, mens udvikling af pubesbehåringen ikke helt kan hindres [30]. Samtidig vil knoglemodningen og væksthastigheden aftage [9].

Studier har vist positiv effekt på sluthøjden ved interventionsbehandling inden seksårsalderen hos piger med CPP [5, 9, 30]. Piger i 7-8-årsalderen er en heterogen gruppe, hvor behov for behandling må individualiseres [30]. Derfor kan observation af pubertetsudvikling og væksthastighed over en 3-6-månedersperiode være nødvendig for at identificere progressive tilfælde, der bør tilbydes behandling med GnRHa [30]. Hvis pubertetsudviklingen allerede svarer til B3, eller pigen er født small for gestational age, hvilket er associeret med hurtig pubertetsudvikling [2], er interventionsbehandling oftere indiceret, når udredningen er gennemført [30].

Hvis psykosociale bekymringer om menstruation er dominerende, må dette drøftes med den enkelte familie [5]. Den naturlige varighed fra thelarche til menarche er 2,4-3 år.

Der findes ingen enkeltmarkør for, hvornår behandlingen med GnRHa bedst afbrydes [30]. Der må tages hensyn til den kronologiske alder, knoglealder, behandlingens varighed, højde, target-højde, væksthastighed og psykosociale forhold. Behandlingen afbrydes gerne i 10-11-årsalderen, og sigtet er at matche puberteten med jævnaldrendes pubertet [5, 16]. Menarche indtræder 0,7-2,4 år (gennemsnitligt 1,4 år)
efter ophør med behandlingen [5]. Behandlingen ser ikke ud til at påvirke senere fertilitet [30]. Under behandlingen med GnRHa sikres det ved ambulante kontroller med 3-6 måneders interval, at puberteten er stationær eller regredieret [30]. Brystudvikling og/eller vækstacceleration indikerer, at behandlingen er insufficient, eller giver mistanke om anden ikke-CPP [30]. Fornyet GnRH-test kan være nødvendig i vurderingen af, om hormonerne er tilstrækkeligt undertrykt under behandlingen. PPP behandles ud fra den grundliggende lidelse [1].

KONKLUSION

PP hos piger forekommer hyppigt og er som oftest idiopatisk. Kendskab til pubertetens normale forløb er vigtigt, for at identificere piger med abnorm og hastigt progredierende pubertetsudvikling. Dysharmoni i pubertetens udvikling tyder i højere grad på en bagvedliggende patologisk årsag, som i sjældne tilfælde kan være gonadotropinuafhængig. For piger, hvor idiopatisk CPP begynder tæt på otteårsalderen, kan man efter udredning observere i 3-6 måneder og, afhængigt af klinisk progression, beslutte om intervention med GnRHa er berettiget.

Korrespondance: Dorte Lydum Senning. E-mail: drdurden@senning.dk

Antaget: 15. maj 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 15. juli 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk