Idiopatisk pulmonal fibrose

Idiopatisk pulmonal fibrose (IPF) er en uafvendeligt progredierende, kronisk fibroserende interstitiel lungesygdom af ukendt årsag og med en meget dårlig prognose. Medianoverlevelsen er 2-3 år, efter diagnosen er stillet. IPF ses primært hos ældre voksne, forekommer udelukkende i lungerne og er associeret med et radiologisk og/eller histopatologisk mønster kaldet usual interstitial pneumonia (UIP).

IPF er den hyppigst forekommende af de idiopatiske interstitielle lungesygdomme, og forekomsten synes at være stigende [1]. Sygdommen er karakteriseret ved tiltagende dyspnø og hoste, oftest over måneder, og ultimativ udvikling af respirationsinsufficiens og død. Diagnosen IPF kræver udelukkelse af kendte årsager til interstitiel lungesygdom såsom miljø- eller erhvervsmæssig årsag, bindevævssygdom eller medikamentel årsag. Selvom ætiologien er ukendt, anser man sygdommen for at være relateret til tobaksrygning og inhalation af andre skadelige partikler [2, 3].

I 2002 definerede de amerikanske og europæiske selskaber for første gang diagnostiske kriterier for
IPF, og disse kriterier blev justeret i 2011 [4, 5]. IPF-diagnosen kan stilles uden lungebiopsi, hvis højresolutions-CT (HRCT)-mønsteret er typisk. Behandlingsmulighederne er desværre fortsat beskedne,

men omfatter antifibrosemidler, palliation og evt. lungetransplantation, mens immunsuppression med høj

dosisprednisolon, azathioprin m.m. nu anses for obsolet.

EPIDEMIOLOGI

IPF forekommer sjældent hos patienter under 50-års-alderen, og såvel incidens som prævalens stiger med alderen. Flere mænd end kvinder får IPF (ca. 3:1), og ca. to tredjedele af patienterne er rygere eller eksrygere. Meget tyder på, at IPF er en tobaksrelateret lidelse [2]. Forekomsten af IPF er sparsomt undersøgt, og såvel incidens som prævalens varierer fra land til land, primært pga. forskelle i IPF-definition og diagnostiske metoder. Der er i tidligere epidemiologiske studier brugt tre forskellige metoder: nationale databaser, spørgeskemabaserede studier og data fra forskellige landes sundhedsvæseners egne databaser. Incidensen varierer og er på 0,22-8,8/100.000, og prævalensen er på 0,5-27,9/100.000 [6]. I et nyligt antaget dansk studie fandtes en incidens på 1,3/

100.000 indbyggere [7].

I flere studier har man påvist en stigende incidens og mortalitet af IPF [6]. Den øgede forekomst kan bl.a. skyldes bedre diagnostik, som følge af at flere patienter får foretaget lungefunktionsmålinger
i primærsektoren med fund af restriktiv lungefunktionsnedsættelse, at der foretages flere CT’er af thorax efter indførelse af kræftpakker, at befolkningens alderssammensætning ændres og endelig også en sandsynligvis reelt stigende forekomst af IPF [1, 7].

SYMPTOMER OG KLINISKE FUND

De klassiske symptomer på IPF er progredierende funktionsdyspnø og tør hoste, der oftest er udviklet over måneder. Enkelte patienter kan have haft symptomer i flere år, før diagnosen stilles. Hosten forekommer især ved fysisk anstrengelse og om morgenen. Vægttab er ikke typisk, men kan forekomme ved svær respirationsinsufficiens. Nogle patienter får recidiverende perioder med øget hoste, ekspektoration og dyspnø, som ofte tolkes som luftvejsinfektioner, men som formentlig lige så vel kan repræsentere mindre akutte eksacerbationer i IPF. Ved svært nedsat lungefunktion kan der udvikles respirationsinsufficiens med cyanose, først ved anstrengelse og siden i hvile. Svær IPF kompliceres ofte af pulmonal hypertension med symptomer i form af perifere ødemer, tiltagende dyspnø og faldende diffusionskapacitet. Udvikling af pulmonal hypertension er et dårligt prognostikum [8]. IPF kan være uden abnorme kliniske fund i de tidlige stadier, men trommestikfingre og urglasnegle kan være til stede, inden der opstår lungesymptomer. Tør, basal fibrosekrepitation ved lungestetoskopi kan høres tidligt i sygdomsforløbet og bør foranledige omgående henvisning til udredning for interstitiel lungesygdom [9].

DIAGNOSTISKE UNDERSØGELSER

Lungefunktionsundersøgelse

Ved en lungefunktionsundersøgelse vil der typisk kunne konstateres en restriktiv lungefunktionsnedsættelse med forringelse af diffusionskapaciteten. Forceret vitalkapacitet (FVC) og forceret eksspiratorisk volumen i første sekund (FEV1) målt ved spirometri kan have normale niveauer langt hen i sygdomsforløbet samtidig med en endog ganske svær diffusionsforstyrrelse. Den gennemsnitlige FVC på diagnosetidspunktet var 70% af forventet i et nyligt antaget dansk studie [7]. FVC < 50% af forventet og diffusionskapacitet < 35% af forventet anses for svær IPF.

Gangtest

Desaturation ved standardiseret seksminutters gangtest er et tidligt og følsomt mål for diffusionsforstyrrelse. Et fald i saturation over fire procentpoint er signifikant, og undersøgelsen kan nemt udføres alle steder med en saturationsmåler. Svær desaturation
< 88% og gangdistance under 250 m medfører begge en dårlig prognose [10].

Højresolutions-CT

HRCT anses i dag for helt afgørende for at stille diagnosen. Der bør så vidt muligt foretages fuldvolumen-HRCT med eksspirationsoptagelser. HRCT-fundene vurderes som sikkert UIP-mønster, muligt UIP-mønster eller ikke-UIP-mønster (Tabel 1 og Figur 1). Hvis HRCT viser sikkert UIP-mønster, og andre årsager til lungefibrose kan udelukkes, er diagnosen IPF sikker, og man behøver ikke histopatologisk verifikation (Tabel 2).

Blodprøver

Ingen blodprøver er diagnostiske for IPF. Som led i differentialdiagnostikken måles oftest eosinofile granulocytter og angiotensinkonverterende enzym (ACE), og der screenes for bindevævssygdomme.

Bronkoskopi med bronkoalveolær lavage

Bronkoskopi med bronkoalveolær lavage (BAL) foretages for at udelukke andre sygdomme. Der er ikke international konsensus om behovet for BAL hos patienter med sikker UIP på HRCT, men de fleste anbefaler BAL hos patienter med muligt UIP-mønster eller ikke-UIP-mønster.

Transbronkiale biopsier

Transbronkiale biopsier har ingen plads i diagnosticeringen, idet biopsierne oftest er for små.

Kryobiopsier

Kryobiopsier ser lovende ud, men er endnu på forsøgsstadiet [11].

Torakoskopisk lungebiopsi

Torakoskopisk lungebiopsi er nødvendig for at stille diagnosen hos patienter, hos hvem der findes muligt UIP-mønster og ikke-UIP-mønster på HRCT. Komplikationer i forbindelse med undersøgelsen kan være infektion, langvarig pneumothorax og neuralgiforme smerter, og indgrebet kan også udløse akut eksacerbation i IPF. Indgrebet er forbundet med en 90-dagesmortalitet på 3% [7]. Ofte må man afstå fra torakoskopisk biopsi hos ældre, svækkede patienter og patienter med svært nedsatte værdier ved lungefunktionsundersøgelse eller alvorlig komorbiditet. Undersøgelsen bør kun tilbydes til patienter, hvor opnåelse af en endelig diagnose får en behandlingsmæssig konsekvens.

Multidisciplinære konferencer

Multidisciplinære konferencer med tilstedeværelse af radiolog, patolog og lungemediciner anbefales, da det øger den diagnostiske sikkerhed betragteligt [5].

DIFFERENTIALDDIAGNOSER

Selvom der findes mere end 200 forskellige typer af interstitielle lungesygdomme, er der i realiteten kun ganske få differentialdiagnoser til IPF. For en del af patienterne viser det sig dog alligevel at være vanskeligt at stille en specifik diagnose. Typisk står valget mellem fibroserende nonspecifik interstitiel pneumonitis og kronisk allergisk alveolitis, men også asbestose, sarkoidose og medikamentelt udløste, kroniske interstitielle lungesygdomme kan fremtræde med UIP-lignende forandringer på HRCT. Det kræver en grundig erhvervs- og miljøanamnese, evt. arbejdsmedicinsk vurdering og torakoskopisk biopsi at skelne mellem disse sygdomme. Selvom patienterne gennemgår samtlige mulige diagnostiske undersøgelser, vil man hos 10-20% ikke opnå en sikker diagnose [12, 13]. Hos nogle patienter vil det kliniske forløb og evt. fornyet HRCT senere i forløbet, hvor der kan være udviklet sikkert UIP-mønster, føre til at IPF-diagnosen kan stilles.

FORLØB OG PROGNOSE

IPF har en meget alvorlig prognose med en medianoverlevelse på 2-3 år. Der synes at være fire kliniske fænotyper: patienter med »langsom forværring« med et langsomt og ofte subklinisk forløb over år, patienter med »moderat forværring« med et noget hurtigere forløb, patienter med »hurtig forværring« med et aggressivt forløb med død i løbet af måneder og patienter med »akutte eksacerbationer« [14]. Den sidste gruppe udgør ca. 5% af patienterne med IPF og er karakteriseret ved tiltagende åndenød, og nye infiltrater på HRCT uden tegn til infektion, lungemboli eller hjertesygdom [5]. Identifikation af de forskellige fænotyper er vigtig mhp. vurdering af muligheden for lungetransplantation og kan i fremtiden blive af endnu større betydning i takt med udvikling af sygdomsmodificerende behandling.

Der findes ikke nogen enkeltstående biomarkør, hvormed man kan inddele patienterne med IPF i fænotyper iht. ovenstående. Der er dog flere kliniske fund, der prædikterer en dårlig prognose (Tabel 3)[5]. GAP-score, hvormed man allokerer point afhængigt af køn (gender), alder (age) og lungefunktion (physiology) er et let anvendeligt prognostisk redskab [15].

BEHANDLING OG OPFØLGNING

Der er publiceret en række randomiserede, placebokontrollerede studier om IPF i de senere år, men desværre er hovedparten af studierne faldet negativt ud, og i realiteten er pirfenidon i øjeblikket den eneste mulighed for antifibrotisk behandling [5]. En række studier af pirfenidon har vist, at faldet i FVC mindskes signifikant sammenlignet med FVC ved placebo, og den progressionsfri overlevelse øges [16-18]. Pirfenidon anses nu for at være førstevalg til behandling af patienter med mild-moderat IPF. Behandling af patienter med svær IPF er ikke undersøgt, hvorfor pirfenidon ikke kan anbefales, men i et igangværende studie undersøger man, om pirfenidon har effekt hos patienter med mere udbredt fibrose. Pirfenidon

behandling udgør en særlig udfordring, da den kan have en række gastrointestinale (kvalme, opkastninger, abdominalsmerter, diarré og vægttab) og dermatologiske bivirkninger (fotosensitivitet og udslæt), som kræver dosisændringer og specifik behandling [15]. Håndteringen af disse bivirkninger er en specialistopgave.

Tripelbehandling med prednisolon, azathioprin og N-acetylcystein (NAC) var indtil for få år siden standardbehandling, men i et nyligt publiceret studie påviste man, at behandlingen medførte højere mortalitet og morbiditet end placebo [19, 20].

Monoterapi med NAC benyttes hos patienter med svær IPF eller hos patienter, der ikke tåler pirfenidon. Resultaterne af et placebokontrolleret studie af NAC forventes publiceret i 2014.

Symptombehandling med codein eller thalido

mid mod invaliderende hoste [5, 21] kan forsøges, ligesom morfika mod svær dyspnø i sygdommens terminalstadie, lavdosis prednisolon for at bedre almentilstanden og ilt ved respirationsinsufficiens alle kan forsøges, om end evidensen er beskeden [5]. Lungetransplantation bør overvejes hos alle patienter med IPF, men ved en alder over 60 år er der en betydelig øget operationsrisiko, og patienter over 65 år får ikke foretaget transplantation i Danmark [5]. Rehabilitering synes at kunne bedre patienternes livskvalitet og i mindre grad deres fysiske formåen, men evidensen er sparsom [5].

Patienter med IPF bør følges på en højtspecialiseret afdeling hver tredje måned med måling af lungefunktion, saturation og evt. gangtest samt blodprøvekontrol ved medicinsk behandling med pirfenidon.

Korrespondance: Elisabeth Bendstrup, Lungemedicinsk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, Nørrebrogade 44, 8000 Aarhus C. E-mail: kabend@rm.dk

Antaget: 30. januar 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 28. april 2014

Interessekonflikter: