Idiopatisk pulmonal fibrose (IPF) er en kronisk fremadskridende, arvævsdannende lungesygdom, der er af ukendt årsag, primært forekommer hos personer over 60 år og er markant hyppigere hos mænd end hos kvinder [1, 2]. Medianoverlevelsen er 3-5 år og er således dårligere end for mange cancersygdomme [1, 3]. IPF er den hyppigste form for idiopatisk interstitiel lungesygdom (ILS) med en incidens på 2-6/100.000 indbyggere, hvilket svarer til 120-360 nye patienter årligt i Danmark [1, 4, 5]. De fleste praktiserende læger vil højst møde 3-4 patienter med IPF i løbet af deres arbejdsliv. Udfordringen er derfor at identificere IPF blandt de hyppigere forekommende lungesygdomme.

Der er inden for de seneste år kommet evidensbaseret antifibrotisk behandling, som nedsætter progressionen af IPF og forlænger overlevelsen, hvorfor rettidig diagnose og behandling er blevet vigtigere end nogensinde [6, 7]. I det følgende vil vi gennemgå risikofaktorer for og symptomer på IPF, nye diagnostiske tiltag, herunder transbronkial kryobioptering (cTBB), samt evidensen for tidlig behandling.

RISIKOFAKTORER, SYMPTOMER OG KLINISKE FUND VED IDIOPATISK PULMONAL FIBROSE

De mest almindelige risikofaktorer for IPF er alder, mandligt køn, rygeanamnese med mere end 20 pakkeår, eksponering for metal- og træstøv, gastroøsofageal refluks og evt. familiær disposition [8, 9].

Symptomerne på IPF adskiller sig ikke væsentligt fra symptomerne på andre kroniske lungesygdomme. Klassiske symptomer er funktionsdyspnø, tør hoste ledsaget af træthed, thoraxsmerter og angst [10]. I modsætning til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) udvikles IPF relativt hurtigt, dvs. over måneder til få år. Mange patienter søger læge pga. hoste og åndenød på mistanke om en lungeinfektion, uden at en sådan sikkert kan diagnosticeres. Det er ikke ualmindeligt, at der er givet flere antibiotikakure, før der henvises.

Ved den objektive undersøgelse vil man ved IPF høre tør krepitation, den såkaldte velcrokrepitation, på begge lunger i modsætning til ved KOL, hvor man ofte finder forlænget eksspiration og ronchi. Krepitationen er bilateral og basalt lokaliseret i modsætning til ved pneumoni, hvor fundet oftest vil være unilateralt.
Auskultation af lungerne er nem at udføre, og tilstedeværelse af velcrokrepitation er meget tæt relateret til usual interstitial pneumonitis (UIP), hvilket er det radiologiske mønster, som ses ved IPF på højopløsnings-CT (HRCT) [11]. Trommestikfingre og urglasnegle ses hos op til 50% af patienterne.

Spirometri vil oftest vise ligelig nedsættelse af forceret vitalkapacitet (FVC) og forceret eksspiratorisk volumen i første sekund i modsætning til den obstruktive kurve, der ses ved KOL. I tidlige stadier af IPF kan spirometrien være normal, men dette udelukker ikke sygdommen, idet diffusionskapaciteten oftest falder før FVC [8]. En diffusionsforstyrrelse kan identificeres, ved at patienten går hurtigt eller på trapper under samtidig måling af saturation. Et fald på ≥ 5 procentpoint er tegn på en betydende diffusionsnedsættelse.

Røntgenbilleder af thorax kan i de tidlige stadier af IPF vise normale forhold eller relativt uspecifikke fibrotiske forandringer. Disse forandringer kan ses beskrevet som »kroniske forandringer«, men det bør ikke bremse henvisning til lungemedicinsk vurdering.

Den typiske patient med IPF vil således være en ældre, mandlig eksryger med hoste og åndenød, der er udviklet over måneder til få år, hvor såvel spirometri som røntgenoptagelser af thorax kan vise normale forhold i sygdommens tidlige stadie. Som læge skal man derfor have en høj grad af opmærksomhed og en lav tærskel for henvisning af patienter med vedvarende dyspnø, hoste og normal lungefunktion (Tabel 1).

DIAGNOSE AF IDIOPATISK PULMONAL FIBROSE

IPF-diagnosen kræver iht. de internationale retningslinjer, at det radiologiske og/eller histopatologiske mønster viser UIP, uden at der er tegn på anden form for ILS, herunder medikamentelt udløst, reumatologisk, miljø- eller erhvervsrelateret ILS [8, 9]. Der er ikke behov for lungebiopsi hos patienter, hvor en HRCT viser sikkert UIP-mønster, og den kliniske sammenhæng er forenelig med IPF [9]. Et sikkert UIP-mønster set på HRCT er kendetegnet ved subpleurale, retikulære forandringer samt bikagetegning (grupper af cyster) og evt. traktionsbronkiektasier, som opstår ved skrumpning pga. fibrosen. Forandringerne er mest udtalt basalt i lungerne. Ved muligt UIP-mønster på en HRCT ses de samme subpleurale, retikulære forandringer basalt i lungerne, men der er ikke bikagetegning (Figur 1) [9].

Imidlertid er det kun ca. 30% af patienterne med IPF [12], der har sikkert UIP-mønster på HRCT på diagnosetidspunktet, hvorfor de iht. guidelines bør biopteres for at opnå en sikker diagnose. Kirurgisk lungebiopsi (SLB) er forbundet med en 90-dagesmortalitet på op til 3,9%, og mortaliteten øges i takt med stigende alder og faldende lungefunktion [13]. Anvendelsen af SLB er derfor faldende og foretages hos færre end 25% i de seneste studier [7].

cTBB er en ny og mindre invasiv metode, hvor man ved fryseteknik kan udtage lungebiopsier ved bronkoskopi (Figur 2) [14-16]. Biopsierne måler 5-10 mm i diameter og har ikke de samme knusningsartefakter som bronkoskopiske tangbiopsier. Det diagnostiske udbytte er på ca. 80%, hvilket er lavere end ved kirurgiske lungebiopsier (ca. 98%), men langt højere end ved bronkoskopisk tangbiopsi (ca. 33%). Metoden er forbundet med færre komplikationer og lavere mortalitetsrisiko end de kirurgiske lungebiopsier (0,1% vs. 3,9%). De hyppigste komplikationer er pneumothorax (20%), moderat blødning (12%) og infektion (< 5%) [15]. Der findes endnu ikke prospektive undersøgelser, hvor man sammenligner kryobiopsi med SLB, men pga. den lavere risiko ved cTBB er erfaringen, at flere patienter kan gennemgå fuld udredning for ILS med anvendelsen af denne teknik.

ANTIFIBROTISK BEHANDLING

Den tidligere anvendte kombinationsbehandling med kortikosteroid, azathioprin og N-acetylcystein blev i et studie fra 2014 påvist at være forbundet med øget risiko for hospitalsindlæggelse og højere dødelighed end placebo [17]. Højdosissteroid og andre former for immunosuppressiva har derfor ikke længere nogen plads i behandlingen af IPF.

Der findes i øjeblikket to antifibrotiske medikamenter mod IPF, pirfenidon og nintedanib. Begge er påvist bedre end placebo at kunne mindske faldet i lungefunktionen udtrykt ved FVC og dermed nedsætte sygdomsprogressionen [6, 7, 18]. Desværre er der ingen effekt på det arvæv, der allerede er dannet. Et studie tyder på, at nintedanib kan forlænge tiden til akutte IPF-eksacerbationer, som i mange tilfælde kan være fatale [7, 19, 20]. En samlet analyse har vist, at pirfenidon kan forlænge overlevelsen [21].

Den hyppigste bivirkning ved nintedanib er diarré, mens pirfenidon kan medføre fotosensitivitet og udslæt. Begge medikamenter kan have øvre gastrointestinale bivirkninger (kvalme, refluks og madlede), der kan føre til vægttab. I de fleste tilfælde er bivirkningerne acceptable og kan afhjælpes, men i visse tilfælde fører de til afbrydelse af behandlingen [2, 6, 7]. Iværksættelse af antifibrotisk behandling og vurdering samt opfølgning ved eventuelle bivirkninger er en højtspecialiseret funktion, som iht. specialeplanen er centraliseret på de tre ILS-centre på hospitalerne i Gentofte, Odense og Aarhus.

En stor udfordring er, at sygdomsforløbet ikke sikkert kan forudsiges ud fra udviklingen i lungefunktion i den foregående periode [22]. En række post hoc-studier viser samstemmende, at sygdommen hos placebobehandlede patienter med mild IPF og FVC inden for normalområdet progredierer med samme hastighed som hos patienter med mere fremskreden IPF, og at begge antifibrotiske midler har samme behandlingseffekt ved mild grad af IPF som ved svær sygdom [23, 24].

Kun patienter med mild til moderat IPF, defineret som FVC > 50% af forventet og diffusionskapacitet > 30% af forventet, indgik i de randomiserede undersøgelser med pirfenidon og nintedanib. De danske myndigheder har derfor ikke givet tilladelse til brug af nintedanib ved behandling af patienter med svær IPF.

SCREENING FOR IDIOPATISK PULMONAL FIBROSE

En række CT-screeningsstudier med raske personer og patienter med KOL har vist lav forekomst af interstitielle lungeforandringer og i særdeleshed af IPF [25, 26]. Tilstedeværelse af interstitielle lungeforandringer er relateret til øget femårsmortalitet, men det er endnu ikke afklaret, hvilke patienter der er i risiko for at få IPF. Befolkningsscreening med HRCT for IPF anses derfor ikke for at være omkostningseffektiv.

Påvisning af interstitielle lungeforandringer i forbindelse med udredning for lungekræft bør føre til udredning for IPF, selvom der endnu ikke foreligger evidens for nytten af denne strategi.

BARRIERER FOR TIDLIG DIAGNOSE

Som for andre sjældne lidelser er det en stor udfordring at identificere de få patienter med IPF blandt de mange patienter med dyspnø og hoste af anden årsag. Mange patienter med IPF har fået en eller flere andre diagnoser, som f.eks. KOL, astma, bronkitis eller hjerteinsufficiens, og har ofte set flere forskellige speciallæger, før den korrekte diagnose bliver stillet [27]. I en dansk
undersøgelse var den gennemsnitlige symptomvarighed 2,3 år før første besøg på et ILS-center som udtryk for både den tid, der gik, før patienten søgte læge, og den efterfølgende forsinkelse af diagnosen [1].

Der er en række barrierer for tidlig diagnose af IPF. Patientens neglect af symptomer kan forsinke henvendelse til den praktiserende læge. Derudover kan de
radiologiske mønstre, der ses ved IPF, være vanskelige at beskrive og erkende. I en nyligt publiceret undersøgelse af overensstemmelse blandt erfarne radiologer fandt man en kappaværdi på 0,52, hvilket svarer til moderat overensstemmelse [28]. IPF-diagnosen kræver også øget opmærksomhed og kendskab til sygdommen blandt lungemedicinere. I de internationale retningslinjer for diagnostik af IPF anbefales multidisciplinære konferencer (MDC) med deltagelse af thoraxradiologer, patologer og lungemedicinere for at opnå den størst mulige diagnostiske sikkerhed baseret på klinik, radiologi og histopatologi. I en nordisk undersøgelse benyttede alle universitetshospitaler sig af de internationale retningslinjer, og næsten alle havde jævnlige MDC [29]. I en nyligt publiceret international undersøgelse sammenlignede man vurderinger fra syv fibrosecentres MDC-team af undersøgelser foretaget som led
i diagnosticering af IPF. Der var en høj grad af overensstemmelse mellem vurderingerne med en kappaværdi på 0,60-0,70, hvilket er langt højere end for andre typer af ILS [30]. Det tages som udtryk for, at det generelle niveau for diagnostikken er højnet.

Samlet set er der således fortsat behov for en øget indsats mhp. at øge kendskabet til IPF på samtlige niveauer, hvis den diagnostiske forsinkelse skal mindskes, og flere patienter skal påbegynde evidensbaseret antifibrotisk behandling i tide.

KONKLUSION

IPF er en sjælden, fremadskridende fibrotisk lungesygdom med dårlig prognose. Typiske symptomer og fund er dyspnø, træthed, hoste, basal bilateral velcrokrepitation og hos en del patienter trommestikfingre og urglasnegle. Lungefunktionen kan være restriktivt nedsat, og der vil typisk være påvirket diffusionskapacitet tidligt i forløbet. Radiologisk ses der bilaterale fibroseforandringer, mest udtalt basalt i lungerne, mens røntgenoptagelser af thorax tidligt i forløbet kan være
normale. Diagnosen kræver lungebiopsi, hvis de radiologiske forandringer ikke er entydige. cTBB er en nyere og mindre invasiv teknik med færre komplikationer. cTBB kan dog ikke altid erstatte SLB.

Der findes antifibrotisk medicin, som også har vist effekt på patienter i et tidligt stadie af sygdommen. Tidlig diagnostik og behandling er således af stor vigtighed for at bremse sygdomsprogressionen og reducere mortaliteten hos patienter med IPF. Symptomatiske patienter, der falder uden for kriterierne for de hyppigst forekommende lungesygdomme, bør derfor henvises til vurdering i lungemedicinsk regi.

Korrespondance: Elisabeth Bendstrup. E-mail: kabend@rm.dk

Antaget: 15. august 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 13. november 2017

Interessekonflikter: ingen.