Immunbetinget trombofili

Ved immunbetingede trombofilitilstande finder man ofte antistoffer rettet mod forskellige fosfolipider og fosfolipidbindende proteiner. Antistoffer mod cardiolipin og β 2 -glykoprotein I har vist sig at være vigtige diagnostiske markører for autoimmun trombosetendens. Disse autoantistoffer findes ret ofte hos patienter med systemisk lupus erythematosus, men også hos individer uden tilgrundliggende reumatisk sygdom og giver øget risiko for tromboembolisk sygdom, intrauterin fosterdød og gentagne spontanaborter. Påvisning af antikardiolipinantistoffer, antistoffer mod β 2 -glykoprotein I eller forlænget aktiveret partiel tromboplastintid aPTT (som udtryk for lupus antikoagulans) hos en patient med recidiverende tromboser bør lede til overvejelse om langvarig eller evt. livslang antikoagulansbehandling. Spontanaborter og andre obstetriske komplikationer kan ofte forebygges med LMW-heparin samt lavdosis acetylsalicylsyre. I oversigten skitseres et diagnostisk udredningsprogram for autoimmun trombosetendens samt supplerende funktionelle og genetiske test for hyperkoagulabilitet.

Patienter med trombosetendens (trombofili) udredes og behandles på flere forskellige niveauer i sundhedsvæsenet og udgør både behandlingsmæssigt og diagnostisk en kompliceret gruppe. Behandlingsmæssigt er udfordringen at dosere antikoagulantika således, at såvel tromboembolier som blødning undgås, også ved graviditet, oral antikonception og kirurgi.

Diagnostisk er trombofiliudredning kompliceret af, at indikationen for overhovedet at foretage en udredning efter et enkelt trombosetilfælde ikke er entydigt afklaret, og af at både genetiske, funktionelle og immunologiske undersøgelsesmetoder kan være nødvendige (Figur 1 ). De trombosefremmende genetiske eller immunologiske defekter i koagulationssystemet kan findes alene eller sammen, men deres hyppighed og fænotype er meget forskellig. De vigtigste trombofile genetiske faktorer er mutationer i faktor V (hyppigst faktor V Leiden-mutationen, der leder til aktiveret protein C-resistens), mutationer i antitrombin, i protein C og i protein S samt mutation i protrombingenet [1].

Tilfælde med koagulationsinterfererende antistoffer (Figur 2 ) - immunbetingede trombofilier - er den anden vigtige gruppe af trombofilipræcipiterende tilstande, og den nuværende status inden for deres udredning skal kort gennemgås her.

Antistoffer ved antifosfolipidsyndrom

Immunbetinget trombofili er betegnelsen for trombosetendens, hvor der kan påvises cirkulerende antistoffer rettet mod proteiner, der indgår i koagulationssystemet. Den mest kendte af disse tilstande er antifosfolipidsyndromet (APS), hvor antifosfolipidantistoffer i serum optræder sammen med trombofili, dvs. en klinisk tilstand præget af recidiverende tromboembolier. I Figur 3 er de præliminære APS-diagnosekriterier opsummeret [2]. Som anført skal mindst et af to kliniske kriterier samt mindst et af to laboratoriekriterier være opfyldt for at stille APS-diagnosen.

Det har vist sig, at de antifosfolipidantistoffer, der er involveret i de fleste tilfælde af APS faktisk ikke er rettet mod cardiolipin, men mod det fosfolipidbindende protein β2 -glykoprotein I (β2 gpI) [3, 4]. Antistofferne er rettet enten imod proteinet alene eller mod proteinet i kompleks med fosfolipider. β2 gpI er et fosfolipidbindende plasmaprotein med en ikke nærmere defineret rolle i den del af koagulationsprocessen, der udspiller sig på fosfolipidoverflader, dvs. den sidste fælles del af koagulationsvejen fra og med aktiveringen af faktor IX til IXa. β2 gpI har affinitet for specifikke fosfolipider (fosfatidylserin), der er eksponerede på overfladen af celler, der undergår programmeret celledød (apoptose) [5]. De fosfolipidbindende proteiner bygger bro mellem cardiolipin, der er et fosfolipid, og antistoffer i fastfase-immunassays (ELISA), og man har derfor fejlagtigt troet, at antistofferne ved APS var rettet direkte imod cardiolipin. Antistoffer mod fosfolipider alene, altså uden β2 gpI som kofaktor, optræder i forbindelse med infektioner (f.eks. syfilis og borreliose), men er ikke relateret til trombofilitilstande.

Lupus antikoagulans

De koagulationsinterfererende antistoffer, der optræder ved immunbetinget trombofili, cirkulerer i blodet og måles enten ved hjælp af kvantitative immunassays eller ved hjælp af koagulationsfunktionsundersøgelser. Antistoffer, der forlænger blødningstiden i fosfolipidafhængige koagulationsassays, men som er relateret til trombofili og ikke til blødning in vivo, benævnes med et hævdvundet, men dårligt udtryk for lupus antikoagulans. Analyser for lupus antikoagulans udføres i koagulationslaboratorier og omfatter flere trin. Ofte indledes med en aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) eller en anden fosfolipidafhængig koagulationstest, som ved immunbetinget trombofili typisk er forlænget, og som ikke normaliseres ved tilsætning af normalt plasma, men derimod ved tilsætning af koncentreret fosfolipid. Flere (mindst to forskellige) konfirmatoriske koagulationsfunktionstests anbefales ud-ført, da f.eks. en normal aPTT godt kan ses ved visse typer af lupus antikoagulans [6]. Lupus antikoagulans-antistoffer omfatter de fleste, men ikke nødvendigvis alle de antistoffer, der detekteres ved antikardiolipin ELISA. Omvendt kan nogle af de antistoffer, der påvises i ELISA, mangle lupus antikoagulans-aktivitet [7].

Diagnostisk brugbarhed af serologiske trombofilimarkører

En tommelfingerregel er, at lupus antikoagulans-antistoffer er mere specifikke, mens antikardiolipinantistoffer er mere sensitive for APS [7, 8]. Specificiteten af antikardiolipinantistoffer for diagnosen trombofili forøges, hvis de er af IgG-klasse og forekommer i høje koncentrationer [2]. På nuværende tidspunkt bør både koagulationstest og immunkemiske test benyttes. På trods af, at der i APS-definitionen (Figur 2) endnu ikke er omtalt anti-β2 gpI-antistoffer, anbefales det at analysere både for antistoffer mod cardiolipin og mod β2 gpI [2]. Der er i flere undersøgelser påvist en klar relation mellem tilstedeværelsen af anti-β2 gpI-antistoffer og de trombofile manifestationer af APS [9-11]. Igangværende undersøgelser tyder på at anti-β2 gpI-antistoffer hovedsageligt ses ved høje niveauer af antikardiolipinantistoffer og derfor formodentligt har en højere diagnostisk specificitet for autoimmun trombofili. Betydningen af antistofreaktivitet mod andre typer af fosfolipider og med andre fosfolipidbindende koagulationsfaktorer er uafklaret.

Prævalensen af antikardiolipinantistoffer og lupus antikoagulans-antistoffer er metodeafhængig, men forbigående lave koncentrationer af antikardiolipinantistoffer ses hos op mod 5% af raske personer [12], mens prævalensen hos systemisk lupus erythematosus (SLE)-patienter er 5-6 gange højere [7]. De hyppigste årsager til trombosetilfælde hos yngre individer er APS eller faktor V Leiden-mutationen, som tilsammen findes hos ca. 20% af sådanne patienter, mens ca. 15% af kvinder med gentagne ufrivillige aborter eller venetrombosetilfælde har APS [12, 13]. Det er omvendt ikke ualmindeligt, at antikardiolipinantistoffer kan påvises hos patienter uden kliniske tegn på tromboser, men sikre prospektive opgørelser over, hvor stor en andel af raske personer med påviselige antikar-diolipinantistoffer, der senere får tromboser eller andre APS-manifestationer mangler. Ved SLE derimod vil der hos over halvdelen af de patienter, der har antifosfolipidantistoffer udvikles sekundært APS over en 20-årig followupperiode [14]. Det ser ud som om, anti-kardiolipinantistoffer hos SLE-patienter kan findes flere år før en trombotisk episode indtræffer [15]. Hvis antistofferne endvidere er specifikke for β2 gpI, har de dog en høj prædiktiv værdi for trombose hos SLE-patienter, sådan som det for nyligt er vist i tværsnitsstudier [9].

Intervention hos patienter med immunbetinget trombofili

Det er stadig uklart, om i øvrigt asymptomatiske personer med antifosfolipidantistoffer eller LA påvist som tilfældigt fund skal behandles, herunder om de skal behandles i forbindelse med f.eks. kirurgi. Hos patienter med cerebrovaskulære iskæmiske insulter er det påvist, at hverken enkeltstående påvisning af LA eller af antikardiolipinantistoffer influerede risikoen for nye vaskulære manifestationer i en efterfølgende toårsperiode, og tilstedeværelse af disse antistoffer var heller ikke prædiktiv for effekten af antikoagulans (AK)-behandling [16]. I modsætning hertil er tidligere trombosetilfælde en meget vægtig risikofaktor. Hos antifosfolipidpositive patienter med ufrivillige aborter som eneste kliniske manifestation er den fremtidige tromboserisiko beskeden, medmindre en trombose har manifesteret sig klinisk [12]. Tilstedeværelse af antifosfolipidantistoffer i kombination med arteriosklerose og de dermed forbundne risikofaktorer (rygning, overvægt, diabetes) øger også risikoen for tromboemboliske manifestationer [17].

Interventionen vil normalt tage form af livslang, peroral antikoagulationsbehandling med en international normalized ratio (INR) på 2,0-3,0 eller højere [18, 19]. Det præcise INR-niveau er omdiskuteret og moderat antikoagulansbehandling (INR = 2,0-3,0) er hos de fleste APS-patienter ikke dårligere end højintensitetsbehandling (INR = 3,1-4,0) [12, 20].

Klinisk ses ved APS tromboser både i det arterielle og det venøse gebet og ofte ses gentagne trombosetilfælde samme sted i karsystemet [21]. Alle organer og væv kan angribes, men dyb venetrombose i underekstremiteterne er den mest almindelige manifestation af immunbetinget trombofili og ses hos 30-50% af alle APS-patienter. Af disse vil op mod halvdelen have tilfælde med lungeemboli inden for en seksårsperiode [22]. De kliniske manifestationer kan alt efter trombosernes lokalisation spænde vidt fra særdeles dramatiske og pludseligt indsættende organsvigt (katastrofisk APS) til snigende langsomme tilfælde med trombotisk mikroangiopati. Typisk relaterede øvrige parakliniske abnormiteter er trombocytopeni, hæmolytisk anæmi og livedo reticularis.

Immunbetinget trombofili og graviditet

En patientgruppe i særlig fokus er obstetriske patienter med trombofili [23-31] bl.a. som følge af, at graviditet i sig selv er en protrombotisk tilstand [29], og fordi en meget væsentlig manifestation af APS er gentagne ufrivillige andet trimester-aborter. APS er desuden forbundet med præeklampsi, intrauterin vækstretardering og præmature fødsler [32]. Risikoen for abort er større ved højere IgG-antikardiolipin-antistofniveauer [32]. Mulighederne for at gennemføre en graviditet hos en patient med APS og tidligere ufrivillig abort og/eller trombosetilfælde kan forbedres væsentligt ved hjælp af heparinprofylakse. Chancerne for at gennemføre en graviditet for patienter med immunbetinget trombofili og tidligere ufrivillig abort stiger fra 20-25% uden behandling til 75-80% succesfulde graviditeter med behandling [32]. Optimal behandling synes at være standarddosis LMW heparin + lavdosis (75 mg daglig) acetylsalicylsyre fra tidspunktet med positiv graviditetstest eller ultralydspåvist levende foster [32, 33]. Prognosen er afhængig af, om der er påvist yderligere genetiske trombofilifaktorer, og om amamnesen indeholder tidligere tromboemboliske tilfælde eller alene gentagen fosterdød [2].

Laboratorieanalytisk strategi

Omfanget af trombofiliudredning (Figur 1) vil i den givne situation afhænge af patientens sygehistorie og alder, og om man mener, at f.eks. påvisning af en genetisk prædisponerende trombofilifaktor vil medføre en ændret behandling. Genetisk testning fandtes at være uden prædiktiv værdi for gentagen venetrombose i to år følgende en første episode [8]. Det kan dog foreslås [1], at patienter med førstegangstrombose og alder under 50 år udredes med både 1. række-test og 2. række-test, der er opført i Figur 1.

Patienter med genetiske defekter i protein C og protein S vil oftest have manifestationer heraf før 50-års-alderen, og derfor kan man nøjes med at anvende 1. række-test hos trombosepatienter over 50 år, medmindre der er en udtalt familieanamnese eller tilfælde med usædvanligt lokaliserede tromboser (mesenterialtrombose, portalvenetrombose, og hepatisk trombose). Tredje række-test bør kun ordineres, hvis de foregående tests er faldet negative ud, og der er en stærk familiær tromboseanamnese. De analyser, der er nævnt som 4. række-test er først og fremmest til forskningsformål.

Det er unødvendigt og potentielt misledende at foretage mange af disse test i den akutte fase med undtagelse af test for antikardiolipinantistoffer (suppleret med test for anti-β2 gpI-antistoffer), der bør foretages, så snart det er muligt. Alle test med undtagelse af protein C- og protein S-analyserne kan principielt foretages, mens patienten er i warfarinbehandling, men lupus antikoagulans-testningen har en metodeafhængig følsomhed for igangværende AK-behandling [34], og derfor anbefales måling inden påbegyndelse af behandling eller 2-4 uger efter ophør, ligesom det er tilfældet for protein C- og protein S-niveauer [1]. Alle positive test bør gentages mindst en gang med mindst seks ugers mellemrum (jf. Figur 3).

Konklusioner

Immunbetingede trombofilitilstande er en diagnostisk og terapeutisk vanskelig gruppe af sygdomme, hvor trombosefremmende effekter skyldes immunsysteminterferens med koagulationssystemet. Antifosfolipidsyndromet er den mest kendte eksponent for disse lidelser og diagnosticeres ved en kombination af kliniske og laboratoriemæssige parametre, hvor de vigtigste laboratoriekriterier er vedholdende forlængede tider i fosfolipidafhængige koagulationstest (såkaldt lupus antikoagulans) og klart forhøjede antikardiolipin- og anti-β2 gp I-antistoftitre af IgG-klassen i serum. Positivitet af anti-β2 gpI-antistofanalysen eller af lupus AK-undersøgelsen forøger specificiteten for antifosfolipidsyndrom i forhold til en positiv antikardiolipinantistoftest alene. Indikationerne for evt. peroral AK-behandling er ikke endeligt afklarede, men involverer overvejelser vedrørende yderligere faktorer her-under patientens alder, tidligere klinik, resultatet af undersøgelser for genetisk betingede koagulopatier og familieanamnesen. En bedre forståelse af de immunologiske mekanismer ved immunbetinget trombofili og af koagulationsproteinernes normale funktioner vil kunne føre til forbedrede muligheder for tidligt at udpege de patienter, der vil kunne have gavn af medikamentel behandling, specielt hvis en sådan udvikling i den biologiske indsigt kombineres med prospektive kliniske behandlingsstudier.

Niels H.H. Heegaard , Statens Serum Institut, Autoimmunafdelingen, Artillerivej 5, DK-2300 København S. E-mail: nhe@ssi.dk

Antaget: 15. juli 2004
Interessekonflikter: Ingen angivet