Immunterapi er kræftbehandling med en helt ny bivirkningsprofil

Standardbehandlingen af kræft har i årtier bestået af kemoterapi, targeteret behandling og strålebehandling. Immunterapi, her specielt immuncheckpointinhibitorer, har over de seneste 15 år fundet sin plads i standardbehandlingen af mange kræfttyper. Først i behandlingen af malignt melanom, sidenhen af nonsmåcellet lungekræft, renalcellekarcinomer, morbus Hodgkin, blærekræft og hoved-hals-kræft. Ved mange andre typer kræft er der også set lovende resultater, og det forventes, at behandlingen med immunterapi i de kommende år vil finde anvendelse ved flere cancerformer [1].

Bivirkningerne til behandling med immuncheckpointinhibitorer, kaldet immune-related adverse events (irAEs), har stillet nye krav til vurdering og håndtering af bivirkninger ved kræftbehandling.

I denne artikel præsenteres kort virkningsmekanismerne ved behandling med checkpointinhibitorer, og herefter følger en gennemgang af udredning og behandling af de hyppigst forekommende bivirkninger.

CHECKPOINTINHIBITORER

Immuncheckpoints er molekyler, der er essentielle for opretholdelse af immunologisk homøostase. Cancerceller kan manipulere immunsystemet via disse checkpoints og kan herved hæmme immunresponset.

Checkpointinhibitorer er monoklonale antistoffer, der udøver deres virkning på aktiverede T-celler i immunsystemet ved at blokere forskellige overflademolekyler. Herved ophæves en bremse på immunforsvaret, og der skabes mulighed for at igangsætte eller forstærke en allerede aktiveret immunologisk reaktion
rettet mod tumorcellerne [2-4]

Anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) er en receptor på T-cellen, og den udtrykkes, når der sker en reaktion mellem antigenpræsenterende celler og T-celler i lymfeknuden. CTLA-4 bremser den aktiverende signalvej i T-cellen, hvorved det immunologiske respons mod kræftcellerne hæmmes [5]. Ipilimumab er et humant monoklonalt antistof, der blokerer CTLA-4’s funktion som bremse i immunsystemet. Ipilimumab blev godkendt til behandling af metastaserende malignt melanom i december 2011 [6].

Programmeret celledød (PD)-protein 1 (PD-1) er
en overfladereceptor på de aktiverede cytotoksiske T-celler. PD-ligand 1 (PD-L1) og PD-L2 kan bl.a. udtrykkes på overfladen af tumorceller. Binding mellem PD-1 og PD-L1/L2 sker i det perifere væv, hvor T-cellen møder tumorcellen, og det medfører en blokering af den aktiverede T-celle og dermed en hæmning af immunresponset. Nivolumab og pembrolizumab blev godkendt til behandling af metastaserende malignt melanom i foråret 2015 [7, 8] (Figur 1).

Når immuncheckpointantistoffer anvendes til behandling, er det ikke altid alene tumorcellerne, der rammes af det øgede immunologiske respons. Immun-terapien bremser også den naturlige hæmning på immunsystemet, og dette kan skabe en ubalance i den immunologiske selvtolerans. Dette medfører en risiko for at udvikle autoimmunlignende immunrelaterede bivirkninger [4].

Selvom blokeringen sker på forskellige niveauer i immunforsvarskaskaden, er de immunrelaterede bivirkningerne af samme karakter, men der kan være
en forskel i hyppighed og styrke.

IMMUNE-RELATED ADVERSE EVENTS

irAEs udløses som følge af det aktiverede immunapparats angreb på kroppens normale celler. Derfor adskiller de sig væsentligt fra de velkendte bivirkninger, der ses i forbindelse med onkologisk behandling med cytotoksisk kemoterapi og targeteret behandling. Selvom der er nogle organsystemer, der rammes hyppigere end andre, er det vigtigt at pointere, at disse irAEs kan opstå overalt i kroppen [1]. I de fleste tilfælde angribes kun ét organsystem, men det er vigtigt at påpege, at risikoen for irAEs i flere organsystemer samtidigt er til stede, særligt når checkpointantistoffer anvendes i kombination.

Det er af afgørende betydning, at disse irAEs behandles så tidligt som muligt, og derfor bør de behandles i tæt samarbejde med læger med erfaring i immunterapi.

Alle irAEs graderes i henhold til Common Termino-logy Criteria for Adverse Events [9]. Den overordnede strategi for håndtering af disse bivirkninger er anført i Tabel 1. Som det fremgår af tabellen, udgør immunsupprimerende medicinsk behandling med kortikosteroider en hjørnesten.

Ved behandling med anti-PD-1 ses alvorlige bivirkninger (grad 3-4) hos ca. 5% af patienterne, mens de ses hos ca. 22% ved behandling med anti-CTLA-4 [4]. Behandling med begge stoffer samtidig er godkendt til behandling af metastatisk melanom, og derved øges risikoen for grad 3-4-bivirkninger markant [10].

Uanset om man behandler med anti-CTLA-4 eller anti-PD-1 er bivirkningsprofilen den samme, og de hyppigste bivirkninger opstår i hud, gastrointestinalkanal, lever, lunger og det endokrine system – men som nævnt kan ingen organsystemer udelukkes. Bivirkninger i moderat sværhedsgrad kan, hvis de ikke håndteres korrekt, udvikle sig alvorligt. I værste fald kan det udvikle sig til en livstruende tilstand. Bivirkningerne kan debutere på alle tidspunkter i behandlingsforløbet, også flere måneder efter afsluttet behandling [11].

Visse irAEs ses hyppigere hos nogle patientgrupper end hos andre. Vitiligo er hyppigere hos patienter med malignt melanom og kan være korreleret til bedre effekt af behandlingen [12, 13]. Pneumonitis er hyppigere hos patienter med lungecancer [14, 15]. For patienter, som er blevet behandlet med anti-CTLA-4, er graden af bivirkninger ikke korreleret til behandlingseffekten [16], mens der for patienter behandlet med anti-PD-1 kan være en sammenhæng mellem antallet af irAEs og effekten af behandlingen [17].

Hudtoksicitet

Behandlingen kan lede til udvikling af inflammatoriske hudreaktioner, der har karakter af erytem, eksem eller eksantem med generaliseret kløe og nældefeber (Figur 2). Endvidere er det kendt, at hudlidelser på autoimmun basis, herunder psoriasis eller rosacea, kan forværres under immunterapien. I sjældne tilfælde kan der udvikles toksisk epidermal nekrolyse og Stevens-Johnsons syndrom. Hyppigheden er højere ved behandling med anti-CTLA-4 end ved behandling med anti-PD-1 og ses mest udtalt hos patienter med malignt melanom [3, 18].

Gastrointestinal toksicitet

Diarré er en hyppig bivirkning hos de patienter, som bliver behandlet med anti-CTLA-4, og der kan ses diarré i forskellige grader hos 23-33% af patienterne, men mindre hyppigt hos patienter, som bliver behandlet med anti-PD1 (8-19%). Hos patienter, der får kombinationsimmunterapi, stiger frekvensen til ca. 44% [3].

I mange tilfælde er forløbet fredeligt og remitterer på almindelig symptomatisk behandling, men diarréen kan udvikle sig til en livstruende tilstand. Alle klinisk påvirkede patienter skal have foretaget CT af abdomen mhp. at udelukke colondilatation og truende perforation [19].

Allerede ved grad 2-diarré skal patienterne vurderes klinisk. Der skal initieres behandling med loperamid og eventuelt prednisolon. Fæces undersøges for bakterier for at fastslå, om der er anden ætiologi, og der skal måles fæcescalprotectin, der er en markør for inflammatorisk tarmsygdom [20].

Ved manglende effekt af loperamid og prednisolon overvejes sigmoideoskopi og behandling med infliximab [11, 18]. Dette sker i et tæt samarbejde med gastroenterologer.

Levertoksicitet

Hepatitis forekommer stort set lige hyppigt ved anvendelse af anti-CTLA-4 og anti-PD-1 (1-7%), men med en hyppighed på 30% ved kombinationsbehandling [3].

Hepatitis er oftest asymptomatisk og viser sig ved påvirkning af alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, bilirubin og international normaliseret ratio (INR). Blandt disse prøver er INR det bedste mål for graden af leverfunktionspåvirkning.

Der bør foretages udredning for anden ætiologi med virusblodprøver (hepatitis A-, B-, C- og E-virus, Cyto-megalovirus og Epstein-Barr-virus). Desuden skal man overveje, om der skal foretages supplerende UL-skan-ning af lever- og galdeveje, især ved stigende bilirubinniveau. Primært behandles med steroid, men ved grad 3-4-toksicitet med persisterende symptomer over to dage skal der konfereres med en hepatolog mhp. behandling med mycophenolatmofetil, eventuelt forudgået af leverbiopsi [3, 19].

Endokrin toksicitet

Endokrinopatierne er vanskelige at erkende klinisk. Ved mistanke om endokrinopati laves blodprøvescreening af luteiniserende hormon, follikelstimulerende hormon (kvinder), testosteron (mænd), thyroideastimulerende hormon (TSH), frit trijodthyronin (T3), frit thyroxin (T4), adrenokortikotropt hormon og kortisol.

De klassiske symptomer ved hypofysitis er kraftig hovedpine, typisk lokaliseret retrobulbært, synsforstyrrelser og træthed. Ved begrundet mistanke om hypofysitis iværksættes der substitutionsbehandling med
hydrokortison efter aftale med en endokrinolog samt immunsupprimerende behandling med methylprednisolon. Substitutionsbehandlingen er oftest livslang [19, 21]. Hypofysitis ses med en hyppighed på 8% ved behandling med anti-CTLA-4 [22]. Det ses mindre hyppigt (1-6%) ved behandling med anti-PD-1 [4].

Der kan ses påvirkning af thyroideafunktionen i form af både hypo- og hypertyreose. TSH påvirkes hyppigt under checkpointinhibitorbehandling uden ledsagende symptomer og uden påvirkning af de perifere hormoner T3/T4. Disse ændringer skal blot observeres uden behandling. Man skal være opmærksom på, at der ved toksisk tyroiditis er risiko for hypotyreose efter en primær hypertyroid fase [3, 22]. Hypo- og hypertyreose behandles i samarbejde med en endokrinolog [19, 22].

Pulmonal toksicitet

Pneumonitis, der er en inflammatorisk tilstand i lungeparenkymet, kan vise sig i form af hoste, åndenød, brystsmerter og feber.

Ved nytilkomne eller forværrede pulmonale symptomer udredes patienterne for ikkeimmunrelaterede årsager og behandles relevant hvis dette påvises. Der skal laves udvidet lungefunktionsundersøgelse og CT
af thorax (Figur 3). Overvej antibiotisk behandling ved den mindste mistanke om infektiøs årsag.

Ved manglende bedring på prednisolonbehandling bør man overveje immunsupprimerende behandling med mycophenolatmofetil eller infliximab [18].

Sjældne bivirkninger

De sjældne bivirkninger kan inddeles i okulære, neurologiske, kardiale, nefrologiske og reumatologiske. De okulære er uveitis, konjunktivitis og iritis [3, 11], de neurologiske er myasthenia gravis, Guillain-Barrés syndrom eller encefalitis [18], og myokarditis er en kardial bivirkning, som er observeret hos ca. 1% af patienterne [23].

Knoglemarvssuppression kan medføre anæmi, neutropeni, trombocytopeni og hæmolytisk anæmi. Til-
standene ses hyppigst hos patienter med hæmatologiske sygdomme [18].

Nefrologiske bivirkninger er forhøjede nyreparametre, autoimmun- og interstitiel nefritis [3], og reumatologiske bivirkninger er myalgi og artralgi [18].

HÅNDTERING AF
IMMUNE-RELATED ADVERSE EVENTS

Før man påbegynder behandling af en patient med checkpointinhibitorer, er det vigtigt at afdække mulige risikofaktorer for udvikling af irAEs, eksempelvis en autoimmun sygdom eller familiær disposition hertil. Man skal være opmærksom på, at der kan ske aktivering af kroniske infektioner, f.eks. kronisk viral hepatitis eller granulomatøs sygdom [1].

Patienterne skal instrueres i at henvende sig ved selv lette symptomer mhp. vurdering af, om der er indikation for udredning og behandling af symptomerne.

Som en hjælp til alle læger til vurdering og håndtering af immunrelaterede bivirkninger er der udviklet en app, ImmunTox, der kan downloades gratis til både iOS og Android [19].

Generelt gælder det, at man altid skal udrede for
ikkeimmunrelateret årsag til toksicitet og behandle
relevant.

De fleste af bivirkningerne er potentielt reversible. Hastigheden, hvormed irAEs aftager under den rette behandling, er individuel og afhængig af både organet, der er angrebet, og graden af toksicitet. Stillingtagen til, om man kan fastholde/genoptage behandling med immunterapi, er en specialistvurdering af den enkelte patient.

KONKLUSION

Behandling med checkpointinhibitorer er en etableret behandling i Danmark, og i de kommende år må den forventes at udgøre en vigtig del af den medicinske
behandlingsstrategi for mange cancerformer. Med behandlingen følger risiko for en række irAEs. Disse er oftest milde, men kan udvikle sig livstruende – især hvis de ikke behandles sufficient. Bivirkningerne kan debutere fra begyndelsen af behandlingen med checkpointinhibitorer til flere måneder efter afsluttet behandling.

Langt de fleste af bivirkningerne er reversible, hvis de behandles i tide. Derfor er det vigtigt, at læger og andet sundhedspersonale er bekendte med symptomerne, så der kan reageres tidligt og påbegyndes udredning og behandling i henhold til algoritmerne i guidelines.

Korrespondance: Maria Kondrup. E-mail: kondrup.maria@gmail.com

Antaget: 18. juli 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 2. oktober 2017

Interessekonflikter: