Immunterapi med checkpointhæmmere og endokrinologiske bivirkninger

Immunterapi har været anvendt til behandling af cancer i Danmark gennem de seneste par årtier. Det store gennembrud kom dog primært, da de første immuncheckpointantistoffer blev udviklet. Ipilimumab var det første immuncheckpointantistof, og det blev godkendt til behandling af metastaserende malignt melanom i 2011. Siden fulgte i 2015 godkendelse af de første programmed cell death (PD)-1-antistoffer (nivolumab, pembrolizumab) til behandling af malignt melanom, renalcellekarcinom, ikkesmåcellet lungecancer, planocellulært hoved-hals-kræft og Hodgkins lymfom [1, 2].

Ipilimumab er et monoklonalt antistof, som binder sig til og hæmmer cytotoksisk T-lymfocytantigen-4 (CTLA-4), hvilket medfører at T-lymfocytterne forbliver aktive. PD-1 er en immuncelleoverfladereceptor på T-lymfocytterne, som ved binding til liganderne (L)
PD-L1 og PD-L2 fører til inaktivering af den aktivererede T-lymfocyt. PD-1-antistofferne forhindrer interaktionen mellem PD-1-receptoren og liganderne, hvilket medfører, at T-lymfocytterne forbliver aktive [1, 3].

I studier er der påvist en betydelig længere overlevelse hos patienter med dissemineret cancer ved behandling med immuncheckpointantistoffer end ved konventionel behandling. Behandlingen giver dog også en række immunrelaterede bivirkninger herunder colitis, hepatitis, pneumonitis, dermatitis og hormonelle dysfunktioner.

Formålet med denne artikel er med fokus på incidens, klinisk præsentation, behandling og prognose at give et overblik over de endokrinologisk relaterede bivirkninger, herunder hypofysitis, primær binyrebarkinsufficiens, primær thyroideasygdom og diabetes mellitus, ved behandling med immuncheckpointantistoffer.

HYPOFYSITIS

Incidensen af hypofysitis i forbindelse med behandling med ipilimumab varierer fra 0,4% til 17% [1, 3, 4]. I et oversigtsarbejde har man angivet en samlet vurdering af incidensen til 9,1% ved inklusion af studier med 2.017 patienter. Bivirkningsfrekvensen ved anvendelse af anti-PD-1 er på samme niveau, hvis behandlingen udstrækkes til 6-7 måneder. Indikationen herfor er cancerprogression. Ved korterevarende behandling med anti-PD-1 er bivirkningsfrekvensen fundet at være lavere [3, 5].

Af Tabel 1 fremgår de kliniske karakteristika hos 139 patienter, som fik hypofysitis under behandling med ipilimumab. Disse er detaljeret beskrevet i litteraturen [4, 6-10]. Hypofysitis forekommer hyppigere hos mænd (70%) end hos kvinder i modsætning til idiopatisk autoimmun hypofysitis, som primært ses hos kvinder [1].

Symptomerne ved hypofysitis er variable. Hyppigst ses hovedpine, træthed, kraftesløshed, synsforstyrrelser, nedsat appetit, kvalme og opkastninger. En del af de nævnte symptomer har karakter af generelle manifestationer, som kan forveksles med symptomerne ved cancersygdommen, komorbiditet eller bivirkninger af anden medicin, hvilket kan være en medvirkende årsag til forsinkelse af diagnose og behandling.

Diagnosen hypofysitis stilles biokemisk ved måling af samtlige hypofysehormoner (Tabel 2). Billeddiagnostisk foranstaltes en MR-skanning af hypofysen. Denne kan støtte diagnosen, men fund af normale
forhold ved en skanning udelukker ikke hypofysitis.
I studierne [4, 7, 11] havde omkring 60% af patien-
terne tegn på mild eller moderat forstørrelse af hypofysen og hypofysestilken.

Således anbefales en bred tilgang til denne patientgruppe i form af klinisk vurdering, biokemisk udredning og billeddiagnostik.

De hyppigste hormonakser, som man fandt påvirket ved denne form for hypofysitis, var binyre- og thyroideaaksen hos hhv. 79% og 83%. Gonadeaksen var påvirket hos 58%, og prolaktinniveauet var enten forhøjet eller nedsat hos 26%. Væksthormonerne og insulin-like growth factor-1 blev kun målt i få tilfælde.

Det er uafklaret, om udviklingen af hypofysitis er dosisafhængig, da studierne viser modstridende resultater [3]. I en randomiseret kontrolleret undersøgelse blev 727 patienter randomiseret til behandling med ipilimumab med en dosis på 3 mg/kg eller 10 mg/kg [12]. I undersøgelsen fandt man ti tilfælde af hypofysitis i gruppen, der fik en dosis på 10 mg/kg (3%), og syv tilfælde i gruppen, der fik en dosis på 3 mg/kg (2%).
I en retrospektiv undersøgelse med 17 patienter, der havde hypofysitis og var i behandling med ipilimumab, fandt man ingen forskel på effekten af en dosis på 3 mg/kg og en dosis på 10 mg/kg [4]. Af Tabel 1 fremgår det, at flertallet af de patienter, der fik hypofysitis, fik en dosis på 3 mg/kg. Diagnosen blev stillet ca. ti uger efter, at de havde fået den første dosis ipilimumab, hvilket kunne tyde på en akkumulerende effekt.

Den primære behandling ved hypofysitis er glukokortikoider og herudover behandling af den nedsatte hypofysefunktion. Ved akut binyrebarkinsufficiens kan der være behov for intravenøs behandling med hydrocortison (100 mg), hvis patienten er akut påvirket, og senere skift til hydrocortison i tabletform.

I et studie foretog man kontrol-MR-skanning af hypofysen og fandt en normalisering af hypofysestørrelsen hos de fleste patienter inden for 1-2 måneder [4]. På trods af dette er der kun set en hel eller delvis gendannelse af hypofysefunktionen i 35 tilfælde (30%),
for så vidt angår thyroideaaksen, 28 tilfælde (35%) i gonadeaksen og kun tre tilfælde i binyreaksen. De
fleste patienter, der har sekundær binyrebarkinsufficiens, skal derfor forvente livslang substitutionsbehandling.

PRIMÆR BINYREBARKINSUFFICIENS

Primær binyrebarkinsufficiens er en sjælden, men alvorlig bivirkning af behandling med checkpointhæmmere. Der er muligvis en underdiagnosticering af binyrebarkinsufficiens, som skyldes hyppigheden af prednisolonbehandling hos denne patientgruppe [6]. Symptomerne ved binyrebarkinsufficiens er desuden generelle og vanskelige at differentiere fra cancersygdommen. Den primære binyrebarkinsufficiens sker formentlig på grund af adrenalitis. Der foreligger flere sygehistorier, hvor man ved CT har fundet en eller flere homogent forstørrede binyrer, som ved senere kontrolskanninger var normaliserede i størrelse [13, 14].

PRIMÆR THYROIDEADYSFUNKTION

Det er vigtigt at skelne mellem primær og sekundær thyroideasygdom som beskrevet ovenfor. Ved primær hypotyroidisme ses forhøjet niveau af thyroideastimulerende hormon (TSH) og lavt til normalt niveau af frit tyroksin (T4), og ved sekundær hypotyroidisme ses lavt til normalt TSH- og lavt frit T4-niveau (Tabel 3). Ved kritisk sygdom kan T3-niveauet være lavt til trods for normal thyroideafunktion (lavt T3-syndrom) og kan derfor oftest ikke anvendes til at stille diagnosen med hos patienter med cancer [15]. Ved hypertyroidisme ses lavt TSH-niveau og forhøjet frit T4- og/eller frit T3-niveau [3]. Primær hypotyroidisme er beskrevet med en incidens på 5,2-5,9% ved behandling med ipilimumab og en samlet incidens på 5,9% ved behandling med PD-1-hæmmere. Man har kun i få studier foretaget en detaljeret beskrivelse af de patienter, som fik hypotyroidisme [3, 16]. Orlov et al har beskrevet ti tilfælde med udvikling af tyroiditis under behandling med PD-1-antistoffer [17]. Seks af disse blev diagnosticeret med hypertyroidisme 3-6 uger efter første dosis af anti-PD-1, og efter fire uger overgik de til hypotyroid fase.
I den hypertyroide fase havde patienterne kortvarigt behov for betablokkerbehandling. De sidste fire patienter blev diagnosticeret med hypotyroidisme 6-8 uger efter, at de havde fået første dosis af anti-PD-1, uden dokumenteret hypertyroid fase. Seks af patienterne var positive for thyroideaperoxidaseantistoffer. Seks måneder efter diagnosen havde alle patienterne fortsat behov for behandling af hypotyroidisme. I et andet studie med ti patienter, der havde fået hypotyrodisme efter behandling med checkpointantistoffer, havde otte ligeledes fortsat behov for behandling for hypotyrodisme efter seks måneder [16]. Det skal dog understreges, at det ikke er beskrevet, om der er forsøgt seponering af den medicinske behandling af hypotyroidisme.

Hypertyroidisme er registreret hos 1,0-4,7% af patienter, der var i behandling med PD-1-antistoffer [3]. Hypertyroidisme ses primært i forbindelse med tyroiditis, hvor patienterne er i den hypertyroide fase, men der er også beskrevet enkelte tilfælde med Graves’ sygdom [18-20]. Fravær af positive thyroideaautoantistoffer peger i retning af tyroiditis. Tyroitoksikose kan i sjældne tilfælde debutere med tyroitoksisk krise, som er en livstruende tilstand. I en sygehistorie blev en patient med dissemineret malignt melanom indlagt med højfebrilia, takykardi, kvalme og opkastninger en måned efter påbegyndt kombinationsbehandling med nivolumab og ipilimumab. Patienten blev behandlet i intensivt regi med glukokortikoider, betablokkere og antityroid medicin [21].

DIABETES MELLITUS

Diabetes mellitus er en sjælden, men alvorlig bivirkning af behandling med immuncheckpointantistoffer. Indtil nu er der beskrevet 23 tilfælde af akut udviklet diabetes under behandling med anti-PD-1 (nivolumab og pembrolizumab), et tilfælde under monoterapi med ipilimumab og et enkelt tilfælde under kombinationsbehandlingen med ipilimumab og nivolumab (Tabel 4) [22-27]. Stort set lige mange kvinder og mænd i alderen 40-83 år (gennemsnit 63 år) fik diabetes. Tilstanden er karakteriseret ved insulinopeni, og alle patienterne havde lavt C-peptidniveau ved debut. De havde derfor alle behov for insulinbehandling på diagnosetidspunktet.

Diabetesdebuten varierede fra en uge til et år efter påbegyndelse af behandlingen med anti-PD-1 [23]. Halvdelen af patienterne debuterede med diabetisk ketoacidose. De resterende blev diagnosticeret med svær hyperglykæmi med eller uden symptomer, eller diagnosen var ikke detaljeret beskrevet.

Koncentrationen af glykeret hæmoglobin (HbA_1c) varierede fra 6,3% til 9,8%. Mange af patienterne havde lavt HbA_1c-niveau, hvilket tyder på en hurtig udvikling af tilstanden. 50% af patienterne var positive for autoantistofferne glutamatdecarboxylase 65 og islet antigen 2. Årsagen til udviklingen af akut diabetes ved anti-PD-1-behandling er ukendt, men forløbene tyder i retning af en autoimmun udløsende årsag.

I en sygehistorie med akut udvikling af diabetes mellitus under behandling med pembrolizumab blev det forsøgt at gendanne betacellefunktionen ved behandling med glukokortikoider, dog uden effekt [25]. Ingen af de øvrige patienter genvandt betacellefunktionen [22-24].

KOMBINATIONSBEHANDLING

I de senere år er der udført kliniske studier af kombinationsbehandling med anti-PD-1 og anti-CTLA-4 over for monoterapi [28-30]. De to antistoffer virker på to forskellige receptorer i immunsystemet og har derfor en mulig synergistisk effekt på cancerudviklingen, men der er også risiko for øget bivirkningsfrekvens ved behandlingen. I et fase III-studie, hvor kombinationsbehandling med nivolumab og ipilimumab blev sammenlignet med monoterapi, blev der fundet en signifikant øget progressionsfri overlevelse på 11,5 måneder ved kombinationsbehandling, 2,9 måneder ved behandling med ipilimumab og 6,9 måneder ved behandling med nivolumab [29]. Men der blev også observeret flere
behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3-4 ved
kombinationsbehandling end ved monoterapi med nivolumab og ipilimumab på hhv. 55,0%, 16,3% og 27,3%. Byun et al har samlet resultaterne af tre store kliniske studier med kombinationsbehandling, og de fandt, at den samlede incidens af hypotyroidisme var 13,9%, hypertyroidisme 8,0%, hypofysitis 8,0% og primær binyrebarkinsufficiens 5,4% [3]. Dette tyder på en additiv effekt på de endokrinologisk relaterede bivirkninger ved kombinationsbehandlingen.

KONKLUSION

Immunterapi har igennem de seneste år givet et gennembrud i behandlingen af metastaserende cancer og ført til øget overlevelse, men til behandlingen knytter der sig også en lang række bivirkninger, hvoraf mange er alvorlige. De endokrinologisk relaterede bivirkninger er især hypofystis, primær thyroideasygdom, insulinopen diabetes og mere sjældent primær binyrebarkinsufficiens. I de seneste få år er der desuden publi-
ceret studier med kombinationsbehandling, og disse viser en øget bivirkningsfrekvens. Der anbefales derfor tæt monitorering af hormonstatus og glykæmisk niveau under og op til et år efter behandling med CTLA-4- og PD1-antistoffer.

Korrespondance: Line Bisgaard Jørgensen.
E-mail: line.bisgaard.joergensen@rsyd.dk

Antaget: 6. september 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 4. december 2017

Interessekonflikter:

Oplysning om supplerende artikler i Tabel 1 og Tabel 4 kan fås hos forfatterne.