Immunterapi til patienter med malignt melanom og hjernemetastaser

Forskningen inden for immunterapi og targeteret behandling er i rivende udvikling, og ikke mindst inden for melanombehandlingen er der optimisme. I 2017 registrerede man i Danmark 2.734 patienter med et eller flere invasive melanomer [1]. Til sammenligning registrerede man i 2016 2.888 patienter med invasive melanomer, hvoraf 414 fik metastatisk sygdom [2]. Blandt patienter med metastatisk sygdom sker der spredning til hjernen i mere end hvert tredje tilfælde, hvilket forringer prognosen betragteligt. Medianoverlevelsen herefter er 4-6 måneder [3].

Denne gruppe, og særligt patienter med symptomatiske hjernemetastaser, er tidligere blevet ekskluderet fra kliniske studier. Først i den senere tid har man udført fase II-studier, hvor man inkluderede patienter med hjernemetastaser, mens der endnu ikke er data fra fase III-studier. I Tabel 1 vises en oversigt over disse studier [4-11]. Erfaringsgrundlaget for behandling af patienter med såvel asymptomatiske som symptomatiske hjernemetastaser er derfor sparsomt. Patienter med symptomatiske hjernemetastaser har sædvanligvis behov for behandling med prednisolon til symptomlindring, hvilket teoretisk set skulle modvirke effekten af immunterapi. Dette har ført til, at patienter med symptomer generelt ikke har fået tilbudt immunterapi, hvorfor der er begrænset viden på dette område. I nyere kliniske studier er man dog begyndt at inkludere symptomatiske patienter, og her ser man lovende resultater hos et mindretal af dem [9, 12].

CHECKPOINTINHIBITORER

Melanomceller kan skabe et miljø omkring immuncellerne, der gør, at cytotoksiske T-celler (Tc-celler) hæmmes gennem binding af den inhiberende receptor cytotoksisk T-lymfocytassocieret antigen-4 (CTLA-4). På Figur 1 er dette angivet som præsentationsfasen. Efterfølgende i elimineringsfasen bremses Tc-cellernes immunangreb mod tumorcellerne. Tumorcellerne kan også udtrykke liganden programmed cell death ligand (PD-L)-1, som aktiverer Tc-cellernes PD-1-receptor, hvilket på samme måde bremser Tc-cellerne. Immuncheckpointinhibitorer er antistoffer, som blokerer disse immunhæmmende receptorer (Figur 1). Derved forbliver Tc-cellerne mere aktive og kan i højere grad slå tumorcellerne ihjel. I behandlingen af melanom anvendes ipilimumab, der blokerer CTLA-4-receptoren, samt nivolumab og pembrolizumab, som binder til Tc-cellernes PD-1-receptor.

Monoterapi

Behandling af hjernemetastaser med checkpointinhibitorer blev første gang undersøgt i et fase II-studie, der blev publiceret i 2012 [4]. I studiet undersøgte man effekten af ipilimumab til behandling hos asymptomatiske og symptomatiske patienter, hvor sidstnævnte gruppe samtidig fik prednisolonbehandling. I alt 72 patienter blev inkluderet, og af dem var 21 symptomatiske. Efter 12 uger blev responset i hjernemetastaserne evalueret, med overall intracranial response (OIR), hvilket er partielt og komplet intrakranielt tumorrespons målt på en MR-skanning. OIR var 10% for den asymptomatiske og 5% for den symptomatiske kohorte. Samlet overlevelse (OS) var på 7,0 og 3,7 måneder, og den progressionsfri overlevelse (PFS) var på 1,4 og 1,2 måneder for de respektive kohorter. Dette studie viste altså, at ipilimumab havde en effekt hos patienter med hjernemetastaser både med og uden symptomer. Effekten var dog minimal hos patienter med symptomatiske hjernemetastaser, muligvis pga. behovet for konkomitant prednisolonbehandling.

I et ikkerandomiseret fase II-studie, der blev publiceret i 2018, har man undersøgt monoterapi med PD-1-inhibitoren pembrolizumab hos patienter uden symptomer [11]. Særligt for dette studie er en lang opfølgningsperiode på 24 måneder, hvor 48% af patienterne fortsat var i live. Holder man dette op mod den gennemsnitlige overlevelse på 4-6 måneder, som tidligere er set, er overlevelsen forbedret betydeligt. Den samme tendens så man i en retrospektiv opgørelse fra 2017 over patienter, som blev behandlet med enten nivolumab (9%) eller pembrolizumab (91%) [12]. I dette studie undersøgte man både symptomatiske og asymptomatiske patienter. PFS hos patienter med asymptomatiske hjernemetastaser blev opgjort til 7,4 måneder versus 2,7 måneder hos patienter med symptomgivende metastaser.

Kombinationsterapi

I et randomiseret fase II-studie, ABC-studiet, der blev publiceret i 2018 [9], har man undersøgt monoterapi med nivolumab over for kombinationsbehandling med nivolumab og ipilimumab hos patienter med både asymptomatiske og symptomatiske hjernemetastaser. I studiet var der inkluderet 79 patienter med minimum én hjernemetastase fra et melanom. Disse patienter blev inddelt i tre kohorter. Patienterne i kohorte A og B måtte ikke tidligere have fået lokalbehandling, men targeteret behandling i form af BRAF- og/eller MEK-inhibitorer var tilladt, hvis metastaserne var progredieret på behandlingen. Kohorte A fik kombinationsterapi med nivolumab og ipilimumab, mens kohorte B fik monoterapi med nivolumab. Kohorte C bestod af patienter, som havde metastaser, der var progredieret på lokalbehandling, symptomatiske hjernemetastaser eller spredning til hjernehinderne. 63% af patienterne i kohorte C havde symptomer. Kohorte C fik monoterapi med nivolumab. OIR var 46% for kombinationsterapi i kohorte A, 20% for monoterapi i kohorte B og 6% i kohorte C. Andelen af patienter, som fortsat var i live og uden progression efter seks måneder, var 53%, 20% og 13% for de respektive kohorter. Fraktionen af patienter, som fortsat var i live seks måneder efter behandlingsstart, var hhv. 78%, 68% og 44%. Hverken PFS eller OS viste signifikante forskelle mellem de tre kohorter, men det tyder på, at overlevelsen i kohorte A og B var højere end tidligere set. Tre vigtige iagttagelser blev gjort i dette studie: 1) Kombinationsbehandlingen med ipilimumab og nivolumab synes at give en større responsrate end monoterapi, 2) en stor del af de asymptomatiske patienter opnår et respons, der varer længere end seks måneder, og 3) en ud af 16 af de inkluderede patienter med symptomatisk sygdom opnåede et tilsvarende langvarigt respons.

I et andet fase II-forsøg, CheckMate-204-studiet, der blev publiceret i 2018 [10], undersøgte man ligeledes ipilimumab og nivolumab til behandling af 94 patienter. I dette studie indgik udelukkende asymptomatiske patienter, som fik kombinationsbehandling i de første 12 uger, efterfulgt af nivolumab som monoterapi, indtil der skete progression, eller bivirkningerne var uacceptable. Også her fandt man lovende resultater med en OIR på 55%. Fraktionen af overlevende patienter efter seks måneder var 92,3%, og 64,2% havde ingen progression efter seks måneder. Efter 12 måneder var 81,5% fortsat i live. Medianoverlevelsen er endnu ikke nået. CheckMate-204-studiet bekræfter altså ABC-studiets fund, og at responset tyder på at blive langvarigt hos de asymptomatiske patienter.

TARGETERET BEHANDLING

Karakteristisk for melanomer er mutationer i genet, som koder for BRAF- og/eller MEK-proteinet. BRAF- og MEK-proteinet indgår i den intracellulære signalvej, mitogen-activated protein kinase pathway, og mutationerne fører til en aktivering af signalvejen, hvilket resulterer i tumorcelleproliferation og vækst. 50-60% af de melanomer, der udgår fra huden, er positive for BRAF-mutation [13], hvilket gør det til et oplagt mål for behandling. Vemurafenib og dabrafenib, som begge er BRAF-inhibitorer, har været undersøgt til behandling af patienter med både symptomatiske og asymptomatiske hjernemetastaser. Trametinib er en MEK-inhibitor. I flere studier har man undersøgt vemurafenib som monoterapi hos asymptomatiske patienter og har fundet et intrakranielt respons, der svarer til checkpointinhibitorerne som monoterapi [5, 14, 15]. I et studie med 24 symptomatiske patienter fandt man en median-PFS på 3,9 måneder og OS på 5,3 måneder [6].

I et fase II-studie har man undersøgt dabrafenib til behandling hos 172 patienter med asymptomatiske hjernemetastaser [8]. Patienter, som ikke tidligere havde modtaget lokalbehandling, blev inkluderet i kohorte A, mens patienter, der havde progressiv sygdom efter lokalbehandling, blev inkluderet i kohorte B. Behandlingsresponset blev målt som OIR. Ydermere stratificerede man patienterne i forhold til BRAF-subtype, herunder BRAF^V600G og BRAF^V600L. I kohorte A fandt man en OIR på 39,2% for BRAF^V600G- og 6,7% for BRAF^V600L-subtypen. Kohorte B havde en OIR på hhv. 30,8% og 22,2% for de respektive subtyper.

De bedste resultater har dog vist sig ved kombinationsbehandling med dabrafenib og trametinib [7]. I et studie med 125 patienter, hvoraf 17 havde symptomatiske metastaser, fandt man et OIR på 44-58% (stratificeret på BRAF-subgrupper) og et OIR på 59% for patienter med symptomatiske metastaser. Medianvarigheden af respons var 4,5 måneder, hvilket er numerisk kortere end det ekstrakranielle respons (11 måneder). Dette tyder på, at kombinationsbehandlingen med BRAF/MEK-inhibitorer er mere effektiv end BRAF-hæmmere alene, hvilket er velkendt hos patienter uden hjernemetastaser. Dog er effekten også kun midlertidig her.

SYMPTOMATISK SYGDOM

Blandt patienter med hjernemetastaser fra melanomer udvikler omkring 40% symptomer, og denne gruppe har dobbelt så stor risiko for at dø som asymptomatiske patienter [3]. Symptomerne forsøges ofte lindret med prednisolon, hvilket generelt forhindrer behandling med immunterapi. I studierne ekskluderes patienter med symptomatiske hjernemetastaser oftest, dels pga. den dårlige prognose, og dels pga. antagelsen om, at prednisolons immunsuppressive virkning begrænser effekten af immunterapi. Vores viden om brug af immunterapi hos patienter, som samtidig får prednisolonbehandling, er derfor meget sparsom. Det første studie, hvor man undersøgte ipilimumab til behandling af hjernemetastaser i 2012 [4], viste, at enkelte symptomatiske patienter havde en effekt trods prednisolonbehandling. I enkelte nye studier undersøges dette yderligere.

I det retrospektive studie fra 2017 [12] undersøgte man også de symptomatiske patienter, heraf 75%, der var under samtidig prednisolonbehandling. De symptomatiske patienter med eller uden prednisolonbehandling havde en kortere OS end de asymptomatiske patienter, nemlig hhv. 5,7 og 13,0 måneder. Kun tre patienter (15%) med symptomatiske hjernemetastaser opnåede intrakranielt respons. Det er ikke specificeret, om de var i prednisolonbehandling.

ABC-studiet [9] har ligeledes vist, at nivolumab har et begrænset potentiale som behandling til patienter med symptomer fra hjernemetastaser, da man her fandt et længerevarende respons hos en ud af 16 patienter. Noget tyder altså på, at prednisolonbehandling ikke altid blokerer for checkpointinhibitorernes effekt.

Med de positive resultater, som kombinationsbehandling med ipilimumab og nivolumab, har vist hos asymptomatiske patienter vil det være relevant at undersøge denne behandling hos patienter med symptomer. Denne kombination bliver undersøgt i et igangværende dansk studie, MEMBRAINS, der blev påbegyndt i 2018. I studiet undersøger man, om patienterne har gavn af behandling med enten pembrolizumab og prednisolon eller kombinationsbehandlingen med nivolumab og ipilimumab sammen med prednisolon. De inkluderede patienter har alle prednisolonkrævende hjernemetastaser fra melanomer. Det primære endepunkt, som undersøges, er seksmåneders-PFS og -OS.

KONKLUSION

Ovenstående resultater har ført til, at førstelinjebehandlingen af patienter med asymptomatiske hjernemetastaser fra melanomer er en kombination af ipilimumab og nivolumab. Hos patienter med symptomatiske og BRAF-muterede metastaser bruges en kombination af dabrafenib og trametinib. Alternativt inkluderes de i MEMBRAINS-protokollen. I fremtidens studier vil man forhåbentligt kunne belyse, om de symptomatiske patienter også vil have gavn af kombinationsbehandlingen med ipilimumab og nivolumab. Den nyeste forskning bidrager således til et bedre evidensgrundlag for behandlingen af patienter med hjernemetastaser. Meget tyder på, at patienter med asymptomatiske hjernemetastaser har mulighed for at opnå et positivt og længerevarende behandlingsrespons.

Korrespondance: Line Thing Simonsen.
E-mail: linethingsimonsen@gmail.com

Antaget: 17. april 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 10. juni 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Litteraturliste: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk*) delt førsteforfatterskab