Immunterapiens rolle i behandlingen af kolorektalcancer

Hvert år rammes omkring 4.500 danskere af kolorektalcancer (KRC) [1]. Både nationalt og globalt er incidensen af KRC stigende bl.a. pga. den høje levealder og den øgede forekomst af risikofaktorer som fedme, rygning og højt alkoholforbrug [1, 2]. Kirurgi er hjørnestenen i den kurative behandling af KRC, hvorimod patienter med metastatisk sygdom primært tilbydes systemisk onkologisk behandling.

Over det seneste årti har udviklingen inden for immunonkologi revolutioneret den onkologiske behandling af en række cancerformer. Immunterapi har, som det er nu, ingen plads hos uselekterede patienter med KRC, hvorimod en undergruppe med defekt mismatch repair (dMMR)-tumorer opnår effekt. I denne artikel gennemgår vi virkning og anvendelighed af immunterapi ved KRC samt aktuelle og potentielle udfordringer i fremtiden.

IMMUNTERAPI

Immunterapi er en samlebetegnelse for behandlingsformer, der har til formål at stimulere patientens eget immunforsvar til at destruere cancerceller. Vi fokuserer på immuncheckpointhæmmere (ICIs), der p.t. anvendes i klinikken.

ICIs er monoklonale antistoffer rettet mod receptorer eller ligander, der virker hæmmende på aktiviteten af T-celler. Cancerceller udnytter T-cellers evne til at genkende overlevelsesproteiner og kan udtrykke disse på deres overflade i forskellige grader mhp. at undgå at blive destrueret af immunforsvaret. Ved at rette antistoffer mod overlevelsesproteiner er det muligt at vække T-cellers opmærksomhed mod cancerceller og stimulere deres cytotoksiske funktion [3]. De proteiner, som er bedst undersøgt, og hvor der er udviklet antistoffer rettet mod dem, er: programmed death-ligand 1 (PD-L1), programmed death-protein 1 (PD-1) og cytotoksisk T-celleassocieret antigen 4 (CTLA-4) [3]. Figur 1 illustrerer, hvordan PD-1-, PD-L1- og CTLA-4-hæmmere virker på cellulært plan.

Immunterapi til behandling af kolorektalcancer

For nuværende er behandlingen med immunterapi ved KRC begrænset til patienter med dMMR-tumor eller høj mikrosatellitinstabilitet (MSI-H). Inaktivering af MMR-proteinerne giver ophav til en hypermuteret tumor [4]. Denne tilstand i dMMR-tumorer medfører øget ekspression af immunrelaterede checkpointproteiner i tumormikromiljøet, som menes at medvirke til den høje responsrate på immunterapi [4]. Procentvist repræsenterer dette 10-15% af alle patienter diagnosticeret med KRC [5]. De øvrige med KRC har proficient mismatch repair (pMMR)-tumorer, og disse patienter har p.t. ikke gavn af immunterapi.

Internationale resultater for immunterapi ved en undergruppe af kolorektalcancer med defekt i mismatch repair

I efteråret 2021 blev pembrolizumab godkendt af Medicinrådet til førstelinjebehandling af dMMR-, metastatisk KRC (mKRC) [6]. Denne godkendelse var baseret på resultater fra KEYNOTE-177-studiet, der viste signifikant højere responsrate hos patienter behandlet med pembrolizumab end med kemoterapi [7]. Siden har flere internationale studier undersøgt anvendeligheden af ICIs i lokaliseret KRC og vist særdeles lovende resultater. Et eksempel på dette er NICHE-1-studiet, der rapporterede patologisk komplet respons hos 12/20 patienter med dMMR-coloncancer (KC), som modtog præoperativ behandling med én serie ipilimumab og nivolumab [8]. I en større kohorte (NICHE-2-studiet) blev der tilsvarende vist patologisk respons hos 106/107 af patienterne med dMMR-KRC behandlet med samme kombinationsbehandling præoperativt [9].

For patienter med dMMR-rectumcancer er der rapporteret klinisk respons hos alle 12 patienter, som blev behandlet seks måneder præoperativt med PD-1-hæmmeren dostarlimab [10].

FAKTORER, DER INFLUERER RESPONS PÅ IMMUNTERAPI I KOLOREKTALCANCER

Et centralt spørgsmål i den onkologiske behandling er udvælgelsen af den rette behandling til den rette patient. MMR-status er en veletableret markør for respons på ICIs. I dette afsnit angiver vi en række patient- og tumor-relaterede faktorer som påvirker respons på immunterapi i KRC.

Tumorrelaterede faktorer

Faktorer ud over MMR-status, som relaterer sig til ekspressionen af en række proteiner i tumormikromiljøet, kan anvendes til at prædiktere respons på immunterapi. F.eks. er forekomsten af tumorinfiltrerende lymfocytter (TILs), især de cytotoksiske T-celler, associeret med bedre overlevelse i KRC [11]. Mutationer i generne DNA-polymerase epsilon (POLE) og DNA-polymerase delta (POLD) giver også ophav til højere ekspression af immunrelaterede-checkpointproteiner og er associeret med respons på ICIs [12].

Patientrelaterede faktorer

Faktorer relateret til patientens kliniske sygdomsbillede synes at influere respons på immunterapi ved KRC.

De fleste dMMR-tumorer er lokaliserede til højre side af colon [13], hvilket menes at drive den observerede bedre responsrate på immunterapi ved højresidig KC [14].

En metaanalyse på forskellige cancerformer i avanceret stadie konkluderede, at patientrelaterede faktorer som alder, køn og performancestatus ikke påvirker responsraten på immunterapi [15]. Desuden er tilstedeværelsen af levermetastaser ved KRC generelt en negativ prognostisk faktor og synes at være associeret med dårligere respons på immunterapi [16]. Der er behov for større kliniske studier for at komme de patientrelaterede faktorer nærmere.

TIMINGEN AF IMMUNTERAPI

Hvornår immunterapi gives i sygdomsforløbet, har også betydning for respons. Immunterapi ved dMMR-KRC er muligvis mere effektiv ved de tidlige stadier af sygdommen end ved metastatisk sygdom, bl.a. fordi immunforsvarets evne til at eliminere cancerceller er betydeligt påvirket ved fremskreden sygdom [8-10]. Et mere effektivt immunrespons synes at igangsættes, når immunterapi gives før fremfor efter kirurgi. Bl.a. ses en større ekspansion af de cytotoksiske T-celler [17]. Tilsvarende har prækliniske studier vist, at T-celler er bedre til at destruere cirkulerende cancerceller i blodbanen efter resektion af primærtumoren, når immunterapi gives forud for kirurgisk resektion [17]. En mulig forklaring på disse fund er, at immunforsvaret eksponeres for hele tumoren før kirurgi og dermed bedre genkender tumorassocierede proteiner.

Desuden er det kirurgiske indgreb ved tumorresektion associeret med større fysiologisk stress og vævsskade, der ultimativt undertrykker immunforsvaret, herunder især det adaptive immunrespons, som er ansvarligt for eliminationen af cancerceller [18, 19].

Behandling med immunterapi forud for resektion kan desuden føre til downstaging af tumor, så den kirurgiske resektion bliver mindre omfattende [20]. Tillige er hos patienter med dMMR-mKRC beskrevet komplet patologisk respons efter resektion af primær og/eller metastatisk tumor, selvom residualtumor kunne ses på billedmodaliteter forud for kirurgi [21]. Der er behov for yderligere understøttende kliniske data på området for at kortlægge gevinsten ved immunterapi præoperativt. Figur 2 skitserer tumorrelaterede og patientrelaterede faktorer, som påvirker respons på immunterapi.

UDFORDRINGER VED IMMUNTERAPI

NICHE-1-studiet undersøgte effekten af kombinationsbehandlingen ipilimumab og nivolumab hos patienter med både pMMR- og dMMR-KRC. Den bedste respons blev observeret i dMMR-gruppen, men patologisk respons blev også rapporteret hos en mindre gruppe af patienter med pMMR-KRC [8]. På trods af dette er den største aktuelle udfordring i KRC, hvorledes immunresistensen hos patienter med pMMR-status kan brydes. Dette kan forsøges på flere måder, f.eks. ved kombination af flere typer immunterapi, der virker på forskellige niveauer (PD-1/PD-L1 og CTLA-4) [22]. Som det kendes fra behandlingen af patienter med øsofagus- og ventrikelcancer [23] kan immunterapi også kombineres med kemoterapi mhp. at øge ekspressionen af PD-L1 i tumormikromiljøet. Kombinationen af immunterapi med strålebehandling, elektroporation eller andre lokaltvirkende behandlinger kan også forsøges for at overvinde immunresistens, bl.a. fordi lokalbehandlinger kan modulere tumormikromiljøet.

Derudover er der ikke international enighed, hvad angår behandlingslængden for immunterapi, og der findes ingen sikker evidens på området. Størstedelen af de randomiserede studier har brugt ICIs op til 24 måneder. Der er fortsat en del spørgsmål ift., hvad der er den rette behandlingsvarighed for patienter, der modtager immunterapi, særligt ved komplet respons. Langtidsbehandling kan have store konsekvenser både på patientniveau, med risiko for udvikling af alvorlige bivirkninger, og på samfundsniveau, hvor det påvirker sundhedsøkonomien.

Slutteligt skal nævnes, at evaluering af behandlingsrespons ved immunterapi fortsat er en udfordring. Billeddiagnostisk kan tumordiameteren fremstå visuelt falsk forstørret som følge af øget tumorinfiltration af immunceller efter immunterapi. Dette fænomen kaldes pseudoprogression og kan vanskeliggøre responsevaluering for dMMR-tumorer. Pseudoprogression er dog sjældent og udgør mindre end 10% af alle progressioner [24].

BIVIRKNINGER, SENFØLGER OG MORTALITET

Immunterapirelaterede bivirkninger eller immune-related adverse events (irAEs) adskiller sig fra de typiske bivirkninger ved kemoterapi. Ved behandling med immunterapi er der risiko for udvikling af immunterapirelateret hudforandringer (40-60%), colitis og diarré (5-35%), pneumonitis (5-10%), hepatitis (5-15%), artritis (5-10%), thyroiditis, herunder hypo- og hypertyroidisme (2-10%), hypofysitis (1-10%) og binyrebarkinsufficiens (1-8%) [25]. Op til 35% af irAEs kan blive til senfølger, defineret ved varighed over seks måneder [26].

irAEs af alvorlig grad ses hos 15-25% af patienterne i monoterapibehandling og op til 55% ved kombinationsbehandling [27]. Ofte håndteres irAEs med højdosis glukokortikoid. De mest alvorlige irAEs og senfølger er relateret til svær autoimmun organpåvirkning, og i disse tilfælde må behandling med immunterapi indstilles. Mortaliteten ved alvorlige irAEs er i en tidligere opgørelse estimeret til 0,5-1,5% [28].

FREMTIDSASPEKTER

For nuværende er der flere igangværende kliniske studier, der undersøger effekten af immunterapi til behandlingen af pMMR-KRC, enten som monoterapi eller i kombination med andre velkendte kemoterapeutika såsom oxaliplatin eller pemetrexed (NCT03626922) eller i kombinationen med epidermal vækstfaktor- eller vaskulær endotelial vækstfaktor-hæmmere (NCT03442569). En række kliniske studier undersøger effekten af ICIs kombineret med strålebehandling til rectumcancer, herunder muligheden for at igangsætte en abskopal effekt ved denne behandlingskombination (NCT04109755, NCT04017455). Ved en abskopal effekt menes, at behandling på et tumorområde også fører til respons i andre tumorområder.

Det bispecifikke antistof, cibisatamab, som er rettet mod karcinoembryonalt antigen og cluster for differentiation 3-markøren på T-celler, er præklinisk vist at øge T-celleaktiveringen i tumormikromiljøet [29], og p.t. undersøges effekten af cibisatamab i tidlige kliniske studier.

Nylige resultater fra et fase 1-studie med 59 patienter med pMMR-mKRC har vist en sygdomskontrolrate på 73% ved kombinationsbehandling med CTLA-4-antistoffet botensilimab og PD-1-antistoffet balstilimab [30]. I forlængelse af disse resultater undersøges kombinationsbehandlingen nu i et randomiseret fase 2-studie, hvor inklusionen af patienter er i gang.

For gruppen af patienter med dMMR-KRC kan behandling med immunterapi i de tidlige sygdomsstadier føre til komplet tumorsvind uden behov for kirurgi i fremtiden. Nu afventes resultater fra fase 3 på nivolumab kombineret med ipilimumab til behandling af dMMR-mKRC.

I Danmark undersøges effekten af immunterapi i form af nivolumab kombineret med ipilimumab til behandling af tidlig dMMR-RC på nationalt plan, mens et andet nationalt dansk studie undersøger behandlingseffekten af præoperativt pembrolizumab ved dMMR-KC. Begge studier er igangværende, og der inkluderes i den forbindelse patienter fra alle landets regioner. Tabel 1 er en oversigt over igangværende kliniske studier på immunterapi for KRC i Danmark.

KONKLUSION

Forskning inden for immunterapi til behandling af dMMR-KRC er i hastig udvikling. Der arbejdes særligt på at bryde resistensen mod immunterapi i gruppen af patienter med pMMR-sygdom, der repræsenterer størstedelen af patienterne med KRC. Desuden arbejdes der på at rykke immunterapien frem i den tidlige behandling af dMMR-KRC, herunder før evt. kirurgi. Der er behov for flere resultater fra større kohorter for at komme immunterapiens plads i behandlingen af KRC nærmere samt for at verificere eksisterende fund. Udviklingen af nyere markører for respons på immunterapi er desuden et vigtigt fokus for fremtidens forskning.