Inclisiran til hyperkolesterolæmi

I Danmark er der registreret ca. 38.000 tilfælde af familiær hyperkolesterolæmi (FH) [1]. FH er en autosomal dominant arvelig form for hyperkolesterolæmi, hvor genetiske mutationer resulterer i svært forhøjet lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-k). Ca. 85-90% med FH har forhøjet LDL-k pga. en mutation i genet for LDL-receptorer (LDL-R) [2]. Mutationer i genet for apolipoprotein B (ca. 5-10%) resulterer i nedsat binding af LDL-k, mens mutation i proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) fører til øget nedbrydning af LDL-R. Patienter med FH vil have vedvarende forhøjet LDL-k, der ubehandlet kan øge risikoen for hjerte-kar-sygdomme tidligt i livet [2].

FH behandles nonfarmakologisk med hjertesund livsstil samt farmakologisk med hydroxymethylglutaryl-koenzym A-reduktase (statiner), kolesterolabsorptionshæmmere (ezetimib) og monoklonale antistoffer rettet mod PCSK9 (PCSK9-hæmmere) [1, 2].

Inclisiran er en syntetisk fremstillet småt interfererende ribonukleinsyre, der administreres af sundhedspersonale som halvårlige injektioner. Inclisiran sænker LDL-k-niveauet ved at hæmme syntesen af PCSK9 i leveren [3]. Medicinen blev godkendt i EU i december 2020 og i Danmark i februar 2023 til patienter, der ikke kan behandles med PCSK9-hæmmerne evolocumab og alirocumab [3].

SYGEHISTORIE

En 31-årig kvinde, som var disponeret for udvikling af tidlig iskæmisk hjertesygdom, blev henvist til udredning for FH som 18-årig pga. et LDL-k-niveau på 4,8 mmol/l. En genetisk analyse bekræftede en heterozygot mutation i genet for LDL-R.

Der blev påbegyndt farmakologisk behandling med simvastatin for at sænke LDL-k-niveauet til under behandlingsmålet på 2,6 mmol/l. Medicinen blev seponeret pga. muskelsmerter og forhøjet kreatinkinaseniveau, og man forsøgte i stedet for med ezetemib, der også blev seponeret pga. muskelsmerter. Fra 2008 til 2009 blev patienten fulgt i lipidklinikken. Behandling med rosuvastatin 10 mg blev startet med god komplians, der var ingen bivirkninger, og biokemisk måltes faldende LDL-k-niveau.

I 2017 fik hun muskulære bivirkninger af rosuvastatin og blev genhenvist til lipidklinikken. Behandling med PCSK9-hæmmeren evolocumab blev forsøgt. Der tilkom igen forhøjet kreatinkinaseniveau samt svære ødemer omkring abdomen og i underekstremiteterne efter injektionen. Evolocumab blev seponeret og erstattet af PCSK9-hæmmeren alirocumab. Hun havde ingen bivirkninger af alirocumab.

I 2018 oplevede hun svimmelhed, paræstesier i ekstremiteterne og neuropatiske smerter. Man havde mistanke om multipel sklerose, men neurologisk udredning med MR-skanninger, lumbalpunktur samt elektroneurografi viste ingen abnormiteter. I 2020 fik hun recidiv af de samme ovennævnte symptomer og blev igen udredt neurologisk uden fund af abnormitet. I 2021 havde man mistanke om small fiber-polyneuropati, og ved en quantitative sudomotor axon reflex test bekræftedes diagnosen small fiber-neuropati af uafklaret årsag. Alirocumab blev mistænkt som værende udløsende årsag, og efter seponering remitterede hendes symptomer.

I 2021 ansøgte man Sundhedsstyrelsen om tilladelse til at forsøge behandling med inclisiran. Ansøgningen blev godkendt i marts 2022, og patienten var den første patient i Danmark, som blev behandlet med inclisiran for FH. Efter mere end et års behandling var der fortsat ingen bivirkninger. Biokemisk blev der målt en reduktion i LDL-k-niveauet fra 4,8 mmol/l til 3,2 mmol/l, LDL-k-niveauet blev målt, lige før den fjerde injektion blev givet.

DISKUSSION

Ved FH er tidlig og aggressiv behandling vigtig for at sænke LDL-k-niveauet og forebygge hjerte-kar-sygdomme tidligt i livet [2]. Behandlingsmålet for LDL-k hos patienter med FH varierer afhængigt af risikoprofil og eksisterende hjertesygdom. Behandlingsmålet kan været svært at opnå alene på tabletbehandling, når patienterne ikke tåler eller har bivirkninger til medicinen [1, 2]. Inclisiran kan anvendes som supplerende behandling hos patienter, der ikke opnår behandlingsmål for LDL-k på statinbehandling samt ezetemib, ved statinintolerans, eller hvor statinbehandling er kontraindiceret. Fase III-studier har vist, at inclisiran kan sænke LDL-k-niveauet med op til 50% sammenlignet med placebo [1, 4, 5]. Data for inclisirans effekt på kardiovaskulære hændelser afventes fortsat fra igangværende studier [3].

I sygehistorien præsenteres den første behandling med inclisiran i Danmark. Efter et års behandling var LDL-k-niveauet reduceret med 32%, og der var fortsat ingen registrerede bivirkninger. Sygehistorien kan være med til at fremhæve inclisirans potentiale til at blive anvendt mere i fremtidens behandling af hyperlipidæmi.