Indsigter og udfordringer i danske Lynch-syndrom-familier

Det danske hereditær nonpolypøs kolorektalcancer (HNPCC)-register er en national resurse for familier med arvelig kolorektal-cancer. HNPCC er den hyppigste form for arvelig kolorektalcancer og medfører øget livstidsrisiko for flere tumortyper. Med genetisk diagnostik har man i dag påvist 88 unikke sygdomsassocierede mutationer i 164 danske familier, der betegnes som Lynch-syndrom-familier. I disse familier muliggør prædiktiv genetisk diagnostik identificering af højrisikopersoner, hos hvem man med kontrolprogrammer effektivt kan reducere morbiditet og mortalitet ved kolorektal cancer.

Af de 3.500 danskere, som årligt rammes af kolorektalcancer, skønnes 10-30% at have en arvelig form for cancer. Hereditær nonpolypøs kolorektalcancer (HNPCC) er den hyppigeste form og udgør 2-4% af kolorektalcancer [1]. Opsporing af disse familier er af stor værdi for at kunne tilbyde kontrolprogrammer, der kan forhindre yderligere cancertilfælde i familien og øge den forventede levetid for højrisikopersoner.

Historik

I 1913 publicerede Aldred Warthin, patologiprofessor i Ann Arbor, USA, en artikel om den første familie med arvelig ga-strointestinal og gynækologisk cancer [2]. Familien var hans syerskes, og både hun og mange af hendes søskende døde af cancer. I 1971 blev familien genopdaget af Henry Lynch og flere lignende familier kom til. Syndromet fik betegnelsen Lynch-syndrom [3]. For at adskille dette syndrom fra det familiære colonpolyposesyndrom blev betegnelsen HNPCC introduceret. The International Group on HNPCC udviklede Amsterdam I-kriterierne til diagnostik og videnskabeligt brug i 1991. I 1999 blev disse kriterier modificeret for at anerkende, at syndromet ud over kolorektalcancer også omfatter øget risiko for cancer i endometrium, de øvre urinveje og tyndtarmen [4]. De reviderede Amsterdam-kriterier kræver, at tre familiemedlemmer i mindst to generationer har fået verificeret, at de havde HNPCC-associeret cancer, at en er førstegradsslægtning til de to andre, at mindst en person er diagnosticeret før 50-års-alderen, og at familiær colonpolypose (FAP) er udelukket. Amsterdamkriterierne bliver brugt til klassifikation og fælles dataunderlag i videnskabelige publikationer, men kan ikke bruges til at udelukke HNPCC med, særligt fordi familier med høj alder ved diagnose, få slægtninge eller generationer, som ikke har HNPCC, vil blive overset. I dag anvendes betegnelsen Lynch-syndrom i stigende grad om det arvelige syndrom hos den gruppe af HNPCC-familier, der har en sygdomsassocieret mutation i et mismatch- reparations (MMR)-gen (Figur 1 ).

Register og kontrolprogrammer

Det nationale danske HNPCC-register blev oprettet i 1991. Registret er beliggende på Gastroenheden, Hvidovre Hospital og varetager genetisk udredning og rådgivning for HNPCC i Østdanmark og funktionerne omkring det nationale register for HNPCC-familier fra hele landet. Andre lande med lang erfaring med nationale registre er Holland og New Zealand, og herfra er det beregnet, at omtrent halvdelen af det totale antal familier med arvelig kræft i dag er identificeret. Den kumulative risiko for cancer hos en person med Lynch-syndrom (HNPCC-familier med kendt mutation) er beregnet til 90%. Den højeste risiko er for kolorektal cancer (70-90% livstidsrisiko), men risikon er også øget for endometriecancer (40-60%), ovariecancer (10-15%), ventrikelcancer, hepatobiliær cancer, tyndtarmscancer, cancer i de øvre urinveje og hjernetumorer [5]. I Danmark omfatter det anbefalede HNPCC-kontrolprogram koloskopi og gynækologisk undersøgelse inklusive ultralydskanning med toårsintervaller fra 25-års-alderen. Effekten af det gynækologiske kontrolprogram er ikke kendt, men koloskopikontrol har vist sig at reducere morbiditet og mortalitet ved kolorektal cancer. I Sundhedsstyrelsens medicinske teknologivurdering 2007 beregnes koloskopiprogrammet i HNPCC-kohorten at give en gevinst på 9,6 leveår til en pris af 3.800 kr. pr. leveår, hvilket sammenlignet med omkostningerne til f.eks. de moderne cancerlægemidler er en stor gevinst til en meget lav pris [6].

Mutation i mismatch-reparationsgenerne er årsag til Lynch-syndrom

Identifikation af familiens mutation er vigtig og er grundlaget for tilbud om prædiktiv genetisk diagnostik. I 1993-1994 identificeredes den genetiske årsag til Lynch-syndrom i form af mutationer i MMR-generne MLH1, MSH2 og MSH6. I dag, 15 år efter de første påviste MMR-genmutationer, er der beskrevet omkring 600 unikke varianter i MLH1 og MSH2, og ca. 200 varianter i MSH6. Mutationer og varianter af ukendt betydning er tilgængelige på internettet via the International Society of Hereditary Gastrointestinal Cancer (InSiGHT) og via en canadisk database. Det danske HNPCC-register giver en unik mulighed for at kortlægge bidraget af de forskellige gener, og i dag er 138 MMR-genvarianter påvist, hvor 49% er fundet i MSH2-, 29% i MLH1- og 22% i MSH6- genet (Figur 2 ). Det danske mutationsspektrum adskiller sig fra de internationale rapporter med en lavere andel mutationer i MLH1 og en større betydning af MSH6- genet [7, 8]. Mutationer i MSH6- genet er rapporteret som værende koblet til en lavere risiko for kolorektal cancer, en høj risiko for gynækologisk cancer og en højere diagnosealder, men disse data er baseret på små kohorter og de danske MSH6- familier kan i denne sammenhæng bidrage med ny viden om cancerrisiko og tumorspektrum. Blandt de genetiske forandringer der er påvist, betegnes 88 mutationer i 164 danske familier som sygdomsassocierede. Selv om langt de fleste (78%) af disse mutationer er unikke og kun forekommer i en enkelt familie, bærer over halvdelen af familierne med mutation i MLH1- eller MSH2- genet en mutation, der er beskrevet i Lynch-syndrom-familier fra andre lande. Det indicerer, at et mindre antal mutationer sandsynligvis er årsag til sygdommen i en stor del af familierne. Denne viden kan bruges til videreudvikling af et testpanel i de tilfælde, hvor fuld mutationsanalyse ikke er mulig, f.eks. hvis der kun er adgang til paraffinindstøbt væv.

Betydningen af founder-mutationer

Founder- mutationer er mutationer, der har en stor betydning i en befolkningsgruppe med en fælles afstamning. Inden for HNPCC er founder- mutationer primært beskrevet i homogene populationer f.eks. fra Finland og Newfoundland og i den Ashkenazi-jødiske population, men deres betydning i mere heterogene populationer er stort set ukendt. En mutation i MSH2- genet (c.942+3A> T) der er rapporteret fra forskellige lande, deriblandt New Foundland, England og Tyskland, er også identificeret i 15 danske Lynch-syndrom-familier. Selv om denne mutation er en founder i nogle populationer, er det muligt, at den i andre populationer er resultatet af en såkaldt hot spot- mutation, der er opstået uafhængigt i de forskellige familier. Det er i denne sammenhæng interessant, at de danske familier med denne mutation er geografisk adskilt i modsætning til forholdene for flere af de andre mutationer, hvor de danske familier med den samme mutation oprindeligt stammer fra det samme geografiske område. Eksempelvis bærer 11 familier fra Ringkøbing-egnen den samme deletion i MSH2, og fire familier fra Østjylland har den samme nonsense- mutation i MSH2. Allerede i 1997 omtalte Jäger et al fem danske familier fra det centrale Sjælland med en identisk splice site- mutation i MLH1 [9]. I dag kendes 14 familier med denne mutation, alle fra det samme område omkring Roskilde og Holbæk. Da denne mutation ikke er beskrevet i de internationale databaser, betragtes den som en dansk founder- mutation, og den er i dag årsag til sygdommen i en fjerdedel af de danske familier med mutation i MLH1.

Udfordringer i den danske Lynch-syndrom-kohorte

På baggrund af de tidlige initiativer til et nationalt register i Danmark er der gode muligheder for at øge vores viden inden for området arvelig kolorektalcancer. Den danske Lynch-syndrom-kohorte udgør i mange henseender en unik kilde til eksperimentelle og kliniske studier, der kan besvare en række spørgsmål med kliniske konsekvenser. Blandt disse er analyse af årsagen til den store variation i diagnosealder og tumor-typer, som ses i familier med Lynch-syndrom, beregning af cancerrisiko i familier, der bærer en mutation i MSH6- genet, analyse af en mulig effekt af anticipation (reduceret diagnosealder i de efterfølgende generationer) og effekten af de kontrolprogrammer, der anbefales. Derudover vil funktionelle studier og segregationsanalyser kunne afklare betydningen af de indtil videre 50 uklassificerede MMR-gen-mutationer i 76 familier, hvilket vil få stor betydning for anvendelsen af disse mutationer i klinisk diagnostik [10]. Personer og familier med arvelig kræft udgør en særlig gruppe inden for sundhedssystemet - selv om disse individer har brug for systemet, identificerer de sig ikke nødvendigvis som patienter. Inden for det psykosociale område er der for eksempel fortsat mangel på viden om, hvordan raske genbærere og unge voksne med øget cancerrisiko opfatter deres egen situation og lever med denne viden. Identificeringen af den danske Lynch-syndrom-kohorte muliggør undersøgelser af disse forhold med det formål at individualisere genetisk rådgivning og psykosocial støtte ved arvelig cancer.

Mef Nilbert, Klinisk Forskningscenter 136, Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre.

E-mail: mef.nilbert@hvh.regionh.dk

Antaget: 24. marts 2008

Interessekonflikter: Ingen

Artiklen er skrevet på basis af forfatterens professortiltrædelsesforelæsning for at belyse aktive frontlinjeforskningsområder i Danmark.

Taksigelser: *) Den genetiske HNPCC gruppe: Henrik Okkels og Henrik Krarup, Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Sygehus, Friedrik Wikman og Torben F. Ørntoft, Klinisk Biokemisk Afdeling, Århus Universitetshospital, Skejby, Thomas v. O. Hansen og Finn C. Nielsen, Klinisk Biokemisk Afdeling, Rigshospitalet, Marie Luise Bisgaard, Institut for Cellulær og Molekylær Medicin, Københavns Universitet, Inge Bernstein, HNPCC-registret, Gastroenheden, Hvidovre Hospital, Lone Sunde, Klinisk Genetisk Afdeling, Århus Universitetshospital, Anne-Marie Gerdes, Afdeling for Biokemi, Farmakologi og Genetik, Odense Universitetssygehus og Dorthe Crüger, Klinisk Genetisk Afdeling, Vejle Sygehus, takkes for molekylærgenetiske og kliniske data.