Infantile spasmer

Infantile spasmer (IS) hører under gruppen epileptiske udviklingsencefalopatier, dvs. tidligt debuterende epilepsier, som kan have mange ætiologier, og hvor hovedparten har ledsagende påvirket psykomotorisk udvikling. Incidensen er 0,2-0,4/1.000 levendefødte, svarende til ca. 20 nye tilfælde om året i Danmark [1]. Den enkelte spasme involverer hals, krop, arme og ben og er oftest symmetrisk, men kan være asymmetrisk, særligt ved fokale cerebrale misdannelser. Spasmerne består af en aksial kontraktion, som varer 0,2-2 s, samt fleksion af overekstremiteter evt. kombineret med ekstension af underekstremiteter. Anfaldene kommer typisk i serier a 20-40 spasmer med 5-30 s mellemrum. Serierne er ofte kortere ved debut, hvilket understreger behovet for at foretage elektroencefalografi (EEG). Der kan være ledsagende gråd. Anfald i serier hos børn under 18 måneder bør betragtes som værende suspekte for IS.

Op mod 85% af børn med IS vil blive betydeligt udviklingshæmmede, da der ofte er alvorlige tilgrundliggende sygdomme. Wests syndrom ses hos ca. to tredjedele og består af IS, stagnation af psykomotorisk udvikling og hypsarytmi, som kan ses på EEG (Figur 1).

I denne artikel beskrives fremskridt indenfor genetisk og metabolisk udredning. Det er påvist, at tidlig behandling har betydning for prognosen [2], og behandlingsstrategien er ændret på baggrund af ny evidens, hvilket er implementeret i en ny landsdækkende retningslinje for IS.

ÆTIOLOGI

Forbedrede metoder indenfor genetisk testning har medført, at man nu kan påvise ætiologien til IS i ca. 60% af tilfældene [3]. Årsagerne kan være både præ-, peri- og postnatale. De prænatale årsager udgør ca. 55% (f.eks. cerebrale malformationer, tuberøs sklerose (TS), cerebrale blødninger/infarkter, punktmutationer, Downs syndrom, kopiantalsvariationer (deletioner/duplikationer) og mitokondriesygdomme), de perinatale årsager udgør ca. 25% (f.eks. hypoksisk-iskæmisk encefalopati, intraventrikulær hæmoragi eller periventrikulær leukomalaci), og de postnatale årsager udgør ca. 8% (f.eks. cerebrale infektioner, traumer og sentdebuterende metaboliske sygdomme). Andre årsager som f.eks. benigne hjernetumorer udgør ca. 12% [3].

NEUROKUTANE SYGDOMME

TS er en autosomal dominant sygdom, der i 85-90% af tilfældene skyldes en mutation i TSC1 eller TSC2. På MR-skanning vil der ses karakteristiske cerebrale tubera. Incidensen af TS er angivet at være op til 1/6.000 nyfødte [4]. Hovedparten af patienterne har epilepsi, der som regel starter med IS. Initialt ses der ofte en god effekt af behandling med vigabatrin, men over tid udvikles der behandlingsrefraktær multifokal epilepsihos de fleste. I nogle lande anbefales det at foretage regelmæssige EEG ’er hos spædbørn med TS for at opdage evt. abnormt EEG forud for anfaldsdebut mhp. tidlig behandling [5]. EEG-screening af asymptomatiske børn med TS er endnu ikke implementeret i Danmark. Resultater fra randomiserede kontrollerede studier angående dette spørgsmål afventes.

Andre neurokutane sygdomme med øget forekomst af IS er neurofibromatose type 1, som er karakteriseret ved café au lait-pletter på huden og neurofibromer i nervesystemet, Sturge-Webers syndrom, hvor der er misdannelser i blodkar i bl.a. hud og hjerne, og Pallister-Killians syndrom, hvor der er særlige ansigtstræk, sparsomt hår og pigmentforandringer [3].

METABOLISKE SYGDOMME

Metaboliske sygdomme er relativt sjældne hos børn med IS [3], men de er vigtige at erkende, da der kan være indikation for sygdomsspecifik behandling, herunder en særlig diæt. IS kan bl.a. ses ved fenylketonuri, biopterinmangel, pyridoxinmangel og mitokondriesygdomme [3].

KROMOSOMFEJL

Mange kromosomfejl er associerede med IS. For patienter med Downs syndrom ses der epilepsi hos 5-10%, hvoraf halvdelen har IS som første anfaldstype [6]. Tidligt debuterende epilepsi ses hos patienter med 1p36-deletionssyndrom, og hos ca. 60% vil der udvikles IS [7]. Hos patienter med 15q-inversions-duplikations-syndrom ser man også en overhyppighed af IS [8]. Williams syndrom er et mikrodeletionssyndrom på kromosom 7, hvor få patienter vil udvikle IS, men hvor der er dårlig prognose [9] (Tabel 1).

MONOGENE ÅRSAGER

Der er stor genetisk heterogenitet ved IS, og de novo-mutationer dominerer [10]. Mulige ætiologier kan omfatte mutationer i en lang række gener inklusiveCDKL5-mutationer [11] ogde novo-mutationer i autosomale gener som f.eks. STXBP1 [12] eller SCN2A [13], der koder for en spændingsafhængig natriumkanal.

DIAGNOSTIK

Diagnosen IS stilles på det karakteristiske anfaldsmønster. For at understøtte diagnosen anbefales det at foretage EEG indenfor første døgn. Op mod 70% har hypsarytmi interiktalt, hvilketgiver et kaotisk, svært paroksystisk EEG-mønster uden normal baggrundsaktivitet [14](Tabel 2). Hvis der ikke ses hypsarytmi, er EEG’et ofte svært abnormt eller bliver det indenfor den første uge.

Grundig anamnese og klinisk undersøgelse inkl. undersøgelse af hud er afgørende. Ætiologisk udredning kan med fordel foretages i to runder. Initialt anbefales almene blodprøver og målinger af bl.a. væsketal, levertal, thyroideatal og laktatniveau som led i afdækning af øvrige organmanifestationer. Genetisk udredning kan starte med et genpanel, som detekterer punktmutationer omfattende de hyppigste genetiske/metaboliske årsager (akut sygtbarn-panel, som omfatter knap 3.000 gener), og derefter evt. array-komparativ genomisk hybridisering mhp. detektion af kopiantalsvariationer. Endvidere anbefales metabolisk udredning med plasmaaminosyrer og urinmetabolisk screening. Billeddiagnostik anbefales i rolig fase i form af MR-skanning af hjernen. Ved manglende påvist ætiologi vil man i anden runde lede efter yderligere sjældne genetiske sygdomme, som ville kunne findes ved f.eks. trio-exomsekventering, eller bestemte metaboliske sygdomme, som ville kunne findes ved lumbal punktur (primært glukosetransporter 1-mangel eller neurotransmittersygdomme),og udføre CT af cerebrum til påvisning af forkalkninger, som bl.a. ses ved intrauterine infektioner.

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Hos nogle børn kan de nedennævnte tilstande være svære at skelne klinisk fra IS. Her kan tidligt iktalt EEG (optaget under anfaldet) og forældrefilmoptagelse hjælpe.1)Benigne spædbarnsmyoklonier og spædbarnskolik kan ligne spasmer, hvilket også er tilfældet, når småbørn har refluks ved Sandifers syndrom.2)Ohtaharas syndrom medfører spasmelignende anfald, hvor den toniske fase er længere end ved IS. EEG viser kontinuerligt burst-suppression-mønster, både i vågen tilstand og under søvn. Anfaldene kan senere vise sig som spasmer. 3)Tidlig myoklon encefalopati er en epilepsitype med fokale anfald og myoklonier, der typisk ses ved metabolisk sygdom. EEG vil vise burst-suppression-mønster, men kun under søvn, og anfaldene ændres ikke til spasmer senere.

BEHANDLING

Behandlingen af IS er kontroversiel og har igennem årtier bestået af kortikosteroider som førstevalg og primært adrenokortikotropin (ACTH). Andre steroider anvendes også, herunder tetracosid (i Storbritannien), hydrocortison (i Frankrig og Danmark) og prednisolon for at undgå bivirkninger af ACTH som f.eks. hypertension, irritabilitet, infektion og i sjældne tilfælde død på grund af sepsis [15]. Det første store randomiserede studie i Storbritannien [16] viste, at de forskellige kortikosteroider var lige effektive, og efter dette studie er man gået væk fra ACTH-injektioner mange steder. I en amerikansk multicenter, prospektiv database [17] fandtes, at 55% af de patienter, der fik ACTH som førstebehandling, responderede, mens det gjaldt for 39% af dem, der fik prednisolon, og 36% af dem, der fik vigabatrin. Valget af behandling var ikke randomiseret, men op til den enkelte læge. Baram et al [18] fandt større effekt af højdosis-ACTH end af prednisolon, mens Hrachovy et al [19] fandt samme effekt af lavdosis-ACTH som af prednisolon.

I et studie, hvor effekten også blev sammenlignet på længere sigt, fandt Lux et al, at det efter to uger var mere sandsynligt at blive spasmefri ved hormonel behandling end ved behandling med vigabatrin [16], men ikke ved 14-månedersalderen. Ved ukendt ætiologi var der dog en signifikant øget effekt af kortikosteroider frem for vigabatrin på barnets udvikling ved 14-månedersalderen [20].

Vigabatrin har været brugt i bl.a. Danmark og Frankrig som førstevalg i flere år, mens man i andre lande først for nylig er begyndt at bruge dette præparat, idet det ikke tidligere var godkendt. I Danmark anbefales en pragmatisk tilgang med at give vigabatrin før steroid i maksimalt fem dage for at afprøve, om det er tilstrækkeligt. Eliyan et al [21] undersøgte 102 børn med IS, hvor man gav højdosisprednisolon og derefter ACTH ved manglende effekt af prednisolon. De fandt, at effekten af prednisolon + ACTH var højere end effekten af prednisolon alene.I en ny metaanalyse [22] har man også sammenlignet effekten af prednisolon og ACTH. Der sås ingen forskel i tid til remission af spasmer, men hypsarytmi svandt hurtigere ved behandling med ACTH end ved behandling med prednisolon.

Senest har O’ Callaghan et al [23] i et stort randomiseret studie undersøgt effekten af prednisolon alene i forhold til prednisolon + vigabatrin, og de fandt en signifikant øget effekt i spasmestop mellem dag 14 og dag 42 ved kombinationsbehandlingen. Ved 18-månedersalderenvar der dog ikke bedre effekt af kombinationsbehandlingen end af prednisolon alene på udvikling eller tilstedeværelse af epilepsi [24]. Den seneste analyse af de forskellige behandlingsalgoritmer har som mange af de tidligere den ulempe at være en retrospektiv analyse [25], og der er behov for protokoller af kombinationsbehandling med lang opfølgningstid.

Der er påvist gavnlig effekt ved tidlig iværksat behandling og tidlig klinisk respons på behandlingen hvad angår psykomotorisk udvikling og forekomsten af epilepsi senere. Det er forsøgt analyseret, om behandlingen kan tilrettes efter årsag, og det er bl.a. fundet, at børn med Downs syndrom ikke havde yderligere gavn af vigabatrin end af prednisolon alene [3]. I mange studier er det påvist, at børn med IS uden kendt årsag responderede bedst på steroid [26,27].

Aktuelt anbefalet behandlingsalgoritme i Danmark

Behandling startes hurtigst muligt efter EEG-verificering af diagnosen (Figur 2). Hvis der ikke er mulighed for at foretage EEG indenfor et døgn, kan behandling påbegyndes ud frade kliniske symptomer (dokumenteret på video). Vigabatrin normaliserer ikke EEG i løbet af få dage, så vigabatrinbehandlingvil ikke forhindre, at diagnosen vil kunne stilles.

På dag 1 påbegyndes der behandling med vigabatrin 100mg/kg/dag. Der orienteres om bivirkninger i form af sløvhed, obstipation og risiko for synsfeltsdefekt, hvorfor der anbefales regelmæssig kontrol ved en øjenlæge. Forekomsten af klinisk betydende synsfeltsdefekt er meget lav ved behandlingsvarighed under et år. Abnorme fund ved elektroretinografi efter vigabatrinbehandling synes at være irreversible [28]. På dag tre øges vigabatrindosis ved fortsatte spasmer til 150mg/kg/dag. På dag fempåbegyndes der behandling med prednisolon 4mg/kg/dag, maks. 40mg/dag ved fortsatte spasmer og/eller EEG med tegn på hypsarytmi. Elektrolytniveauet, blodtrykket og urinstiks kontrolleres løbende. Der orienteres om bivirkninger i form af irritabilitet. I forbindelse med påbegyndelse af prednisolonbehandling reduceres vigabatrindosis til 75-100 mg/kg/dag. På dag 12 øges prednisolondosis til 6mg/kg/dag, maks. 60mg/dag ved fortsatte spasmer. Fra dag 19 aftappes steroiddosis over 3-4 uger, hvis barnet er spasmefrit, og EEG er uden tegn på hypsarytmi. Vigabatrinbehandlingen fortsættes i 6-12 måneder. Hvis der ses læsioner på en MR-skanning, skiftes der til et andet antiepileptikum,og denne behandling fortsættes i flere år. Ved fortsatte spasmer påbegyndes der behandling i form af ketogen diæt [29] eller nyt antiepileptikum f.eks. topiramat.

PROGNOSE

Prognosen afhænger primært af ætiologien, idet prognosener bedre, når der ikke påvises en tilgrundliggende årsag. Dårlige prognostiske markører er forsinket udvikling før IS-debut og sent iværksat behandling.

Yuskaitis et al [30] har påvist normal udvikling hos 15% af børn med IS uden kendt årsag. Blandt de 85% med forsinket udvikling var der 50%, som havde svært forsinket udvikling.

Osborne et al [3] har fundet en bedre prognose ved cerebrale blødning og infarkter end ved andre ætiologier.

KORRESPONDANCE: Marie Préel. E-mail: mariepreel@gmail.com
*) delt sidsteforfatterskab
INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
TAKSIGELSER: Forældre til barn med infantile spasmer og til neurofysiolog Martin Fabricius takkes for samtykke og hjælp til illustration.