Infektioner i hud og bløddele med nontuberkuløse mykobakterier

Sygdom forårsaget af nontuberkuløse mykobakterier (NTM), også kaldet atypiske mykobakterier, er relativt sjælden, men forekomsten er i stigning globalt [1]. I Danmark er der årligt 100-150 tilfælde [2], heraf mere end tre fjerdedele i form af lungeinfektioner [3]. NTM-lungeinfektioner er gennemgået i en tidligere statusartikel [4]. Ekstrapulmonal NTM-sygdom kan give manifestationer i form af hud- og bløddelsinfektioner samt lymfadenitis, som især ses hos børn. Patienter med alvorlige primære eller sekundære immundefekter kan vise sig med dissemineret NTM-infektion [5]. På trods af øget opmærksomhed på området overses NTM-hud- og bløddelsinfektioner ofte og diagnosticeres derfor sent. De guidelines, der findes for diagnostik og behandling, er baseret på caseserier og ekspertudtalelser, da der ikke er gennemført større randomiserede kliniske studier [6-9]. NTM-hud- og bløddelsinfektioner har en heterogen klinisk præsentation, som afhænger af bakteriernes egenskaber, patientens immunstatus og anatomisk lokalisation. Diagnostik af NTM kræver særlige metoder, herunder specielle dyrkningsmedier og lang dyrkningstid [5, 6]. Behandlingen kræver kombination af flere antibiotika og er langvarig og ofte bivirkningstung. NTM har iboende resistens og udvikler let yderligere resistens [10]. De særlige forhold, der karakteriserer NTM-sygdom, kombineret med den begrænsede evidens på området er en klinisk udfordring. Patienterne forekommer i flere forskellige kliniske specialer, hvorfor viden om NTM-hud- og bløddelsinfektioner er relevant for mange danske læger.

Denne artikel sammenfatter kort viden om mikrobiologi, epidemiologi, risikofaktorer, diagnostik og behandling af NTM-hud- og bløddelsinfektioner baseret på en gennemgang af den nyeste litteratur.

Mikrobiologi

NTM er miljøbakterier og findes bl.a. i jord og vand og smitter med undtagelse af Mycobacterium leprae, M. lepromatosis og M. abscessus yderst sjældent mellem mennesker. Smitte sker ved miljøeksponering, og da der sjældent ses smitte mellem mennesker, vil fund af NTM ikke medføre behov for smitteopsporing eller isolation. NTM vokser intracellulært og inddeles i hurtigtvoksende arter som M. abscessus og langsomtvoksende arter som M. avium og M. marinum [5, 11].

Epidemiologi

Den stigende incidens af sygdom forårsaget af NTM på globalt plan skyldes formentlig en kombination af stigende alder, øget brug af immunsuppressiva, øget rejseaktivitet, herunder kirurgiske eller kosmetiske procedurer i udlandet, øget klinisk opmærksomhed og forbedrede diagnostiske metoder [7, 10]. Da NTM oftest er lavvirulente, giver eksponering typisk kun sygdom hos et fåtal af de eksponerede [10]. Der er flere opgørelser over NTM-epidemiologi i Danmark, men ingen specifikke for hud- og bløddelsinfektioner [2]. Et studie viser en stigende incidens af NTM-infektioner generelt, dog primært drevet af lungeinfektioner [2]. NTM-hud- og bløddelsinfektioner rapporteres ca. lige hyppigt hos kvinder og mænd, og der anføres en gennemsnitsalder på omkring 50 år [7, 9, 12, 13].

Risikofaktorer

Den væsentligste risikofaktor for NTM-hud- og bløddelsinfektioner udgøres af brud på hudbarrieren med inokulation af NTM fra miljøet. Eksponering kan ske ved traumer med kontakt til jord eller vand eller i forbindelse med kirurgiske eller kosmetiske indgreb, f.eks. fedtsugning, tatoveringer eller piercinger med brug af kontaminerede instrumenter [8, 10-12]. Risikoprofilen varierer geografisk, og procedurerelaterede infektioner ses langt hyppigere i lande med utilstrækkelig kontrol af hygiejnen hos udbydere af medicinske og kosmetiske indgreb [8]. For M. marinum er kontakt med vandmiljøer den vigtigste risikofaktor, f.eks. ved håndtering af akvarier eller ved fiskeri [6, 7, 11]. NTM er lavvirulente bakterier, og infektioner ses især hos immuninkompetente personer, både ved primære og sekundære immundefekter forårsaget af f.eks. immunsuppressiv behandling eller hiv/aids [8, 10, 12]. Interferon-γ, IL-12 og TNF-α er især vigtige i forsvaret mod NTM, og defekter eller hæmning af disse systemer øger derfor risikoen for infektion [10].

Kliniske manifestationer

NTM-hud- og bløddelsinfektioner har ingen patognomoniske karakteristika, og de kliniske manifestationer varierer. Inkubationstiden spænder fra en uge op til flere måneder, afhængigt af både bakteriearten og værtens immunstatus (Figur 1) [6, 7, 9]. NTM-hud- og bløddelsinfektioner forekommer hyppigst som noduli, abscesser, cellulitis eller pustler, og lokalisationen er oftest på ekstremiteterne. Sjældnere ses dybere bløddelsinfektioner, ulcererede noduli eller bullae [8, 9, 12, 13]. Læsionerne er ofte solitære, men kan være multifokale, især hos immuninkompetente patienter [9, 10] (Figur 2). De kan desuden optræde i et sporotrikoidt mønster med noduli langs lymfekar [9]. Læsionerne er ofte langsomtvoksende og smertefulde [7, 9, 10]. Patienter med udtalt immundefekt kan udvikle dissemineret infektion med hæmatogen eller lymfogen spredning til bl.a. lunger, knogler eller lymfeknuder [8-10, 12]. Systemiske symptomer som feber og nattesved ses primært hos immuninkompetente patienter [9].

Som kliniker bør man overveje NTM som årsag til hud- eller bløddelsinfektion hos immuninkompetente patienter, hos patienter med relevant eksponering eller ved et usædvanligt forløb af en infektion med manglende respons på konventionelle antibiotika (Tabel 1).

Diagnostik

Der går ofte flere måneder fra symptomdebut til endelig diagnose [7, 8, 12]. Dette kan skyldes et manglende kendskab til NTM grundet den relativt sjældne forekomst, den heterogene præsentation af sygdommen og behovet for særlige metoder for at stille diagnosen. Globalt er der mange steder begrænset adgang til mykobakteriel dyrkning [7-10]. Tolkning af prøvesvar kan være vanskelig, og der kan være behov for flere prøver for at afgøre, om NTM er årsag til sygdom, da der både er risiko for falsk positive og falsk negative resultater [7, 14]. Antibiotikabehandling med makrolider og fluorquinoloner kan medføre falsk negative resultater og bør seponeres senest 14 dage før prøvetagning [10]. Karakteristisk eksposition og manglende effekt af konventionelle antibiotika samt eventuel påvisning af granulomatøs inflammation uden kendt årsag er tegn, som bør medføre hurtig henvisning til specialister i infektionsmedicin eller dermatologi af hensyn til hurtig diagnose og korrekt behandling [7, 15].

I Danmark er det Statens Serum Institut, der varetager analyser af kliniske prøver for mykobakterier. Podning er utilstrækkelig ved mistanke om NTM [7, 11, 14]. Diagnosen kræver vævsprøver eller aspiration fra absces eller sår. Der anbefales flere prøver på grund af risiko for falsk positive eller falsk negative resultater [7, 11, 14]. Prøver må ikke tilsættes sprit eller formalin, da dette dræber bakterierne og umuliggør dyrkning, som er den mest følsomme diagnostiske metode [14].

Sikker diagnostik beror på dyrkning suppleret med mikroskopiske tests og eventuelt PCR-test. Histologisk ses nekrotiserende eller ikkenekrotiserende granulomatøs inflammation. Hos svært immuninkompetente patienter ses ofte histiocytter, der indeholder mange syrefaste stave, og granulomer kan mangle [9, 10]. Ved påvisning af syrefaste stave ved mikroskopi og negativt udfald af PCR-test for M. tuberculosis-kompleks er NTM sandsynlig, og der kan foretages PCR-test for NTM [11, 14]. Mikroskopiske tests er ofte negative hos immunkompetente [10] og kan ikke skelne NTM fra M. tuberculosis-kompleks [9, 14]. Dyrkning har den højeste sensitivitet, især ved flere prøver, mens PCR-test ikke er velegnet til primære prøver, men typisk bruges til hurtig speciesbestemmelse, når der er vækst [9, 10, 14]. PCR-test kan være positiv ved døde bakterier, hvorfor PCR-test ikke kan benyttes til kontrol af behandlingsrespons [11, 14]. Resistensbestemmelse udføres for udvalgte species samt på anmodning [7, 10, 11, 14]. Der kan undersøges for genotypisk resistens for enkelte udvalgte species, men guldstandard for NTM er fortsat fænotypisk (dyrkningsbaseret) resistens, som skal tolkes med stor forsigtighed [7, 10]. For hurtigtvoksende NTM resistenstestes rutinemæssigt for clarithromycin, amikacin, moxifloxacin, doxycyclin, sulfamethoxazol/trimethoprim, linezolid og tigecyclin. For langsomtvoksende NTM foretages rutinemæssigt genotypisk resistensundersøgelse for makrolid og aminoglykosid for M. avium-komplekset og M. abscessus samt dyrkningsbaseret resistens på anmodning [11, 14].

Ved mistanke om absces eller dybereliggende infektion bør der foretages billeddiagnostik, altså UL-skanning, CT eller MR-skanning [7, 15]. For patienter uden diagnosticeret immundefekt vil det ofte være relevant at foretage en hivtest og at overveje at henvise til udredning for immundefekt [15].

Behandling

Behandlingsrekommandationerne er baseret på et lavt eller meget lavt evidensniveau og bygger primært på in vitro-studier, ekspertviden og erfaringer fra caseserier [7, 8]. Behandling af NTM-hud- og bløddelsinfektioner er altid en specialistopgave og bør varetages i et tværfagligt samarbejde mellem infektionsmedicinere og Statens Serum Institut samt eventuelt dermatologer, ortopædkirurger eller plastikkirurger [7, 8]. Behandlingen består altid af flerstofsantibiotikabehandling, som i nogle tilfælde må suppleres med kirurgi i form af débridement, excision eller drænage [6-8]. Ved svære infektioner kan det være nødvendigt at indlede med i.v. behandling. Kirurgi kan spille en vigtig rolle ved lokaliseret infektion [16]. Immuninkompetente patienter har oftest behov for længere tids behandling og oplever oftere behandlingssvigt [9]. En eventuel immunsupprimerende behandling bør reduceres under behandlingen af infektionen, om muligt.

Antibiotika gives altid over flere måneder, da NTM har en lang fordoblingstid og kan danne biofilm [5, 6, 8, 12]. NTM udvikler ofte resistens, specielt ved behandling med færre end tre stof [6]. Alle mykobakterier er naturligt resistente over for betalactamantibiotika, som dog i sjældne tilfælde kan bruges i kombination med andre antibiotika. Forskellige mykobakterier har forskellige sensitivitetsmønstre, og det er derfor afgørende at tage hensyn til species ved valg af behandling [5]. NTM har generelt god sensitivitet over for amikacin og oftest også sensitivitet over for clarithromycin og linezolid [9]. Flere af de anvendte lægemidler har potentielt alvorlige bivirkninger, f.eks. ototoksicitet, hepatoksicitet, neuropati og QTc-forlængelse [17]. Bivirkninger er hyppige, og det er relativt ofte nødvendigt med behandlingsskift på grund af bivirkninger [9].

Forebyggelse

Forebyggelse af NTM-hud- og bløddelsinfektioner består i at forebygge eksposition. Der findes ikke specifik profylakse.

Konklusion

Hud- og bløddelsinfektioner med NTM er sjældne og svære at genkende grundet den heterogene præsentation. Da diagnostik og behandling er specialistopgaver, bør mistanke føre til henvisning til infektionsmedicinsk eller dermatologisk afdeling, f.eks. ved fund af langsomtvoksende sår, noduli eller abscesser, der ikke responderer på standardantibiotika. Tilstanden skal især overvejes hos immuninkompetente personer eller personer med eksposition for jord, vand eller invasive procedurer foretaget i udlandet.