Inflammation and insulin resistance in HIV-associated lipodystrophy

Ph.d.-afhandlingen består af en oversigt samt fem artikler og udgår fra Centre of Inflammation and Metabolism, Epidemiklinikken, Rigshospitalet.

Hiv-associeret lipodystrofi er karakteriseret ved perifert fedttab, central fedtakkumulation, insulinresistens, øget lipolyserate samt lav, systemisk inflammation. Endvidere er subkutant fedtvæv fra patienter med hiv-associeret lipodystrofi karakteriseret ved nedsat adipogenese og apoptose af adipocytterne. Den underliggende mekanisme, som fører til hiv-associeret lipodystrofi og i særlig grad insulinresistens, er ikke fuldt forstået. Der foreligger aktuelt ingen effektterapi til behandling af både fedtomfordelingen og insulinresistens.

Eftersom lave cirkulerende niveauer af adiponektin er associeret med insulinresistens, og interleukin (IL)-18 ser ud til at spille en rolle i vævsdestruktion, fremsatte nærværende ph.d.-afhandling den hypotese, at adiponektin og IL-18 er associeret med lipoatrofi og/eller insulinresistens. Desuden blev følgende hypoteser fremsat: at forhøjede niveauer af frie fede syrer (FFA) ville være årsag til den insulinresistens, som ses hos patienter med hiv-associeret lipodystrofi, og at træning ville modvirke de lipodystrofiassocierede metaboliske abnormaliteter.

Studiet viste, at patienter med hiv-associeret lipodystrofi havde nedsatte plasmaniveauer af adiponektin og øgede plasmaniveauer af IL-18. Adiponektin og IL-18 var stærkt korreleret til det subkutane fedttab. Adiponektin og IL-18 var også associeret til behandling med nukleosidanaloger. IL-18- mRNA var udtrykt i subkutant fedtvæv hos mennesker med en øget ekspression hos patienter med hiv-associeret lipodystrofi. Inhibering af lipolysen stimulerede den insulinmedierede glukoseoptagelse, men havde ingen effekt på den endogene glukoseproduktion hos patienter med hiv-associeret lipodystrofi. Den forbedrede glukoseoptagelse var delvist forklaret ved en øget defosforylering af glukogensyntase, resulterende i øget glukogensyntaseaktivitet. Både udholdenhedstræning og styrketræning stimulerede den insulinmedierede glukoseoptagelse, men kun styrketræning reducerede den centrale fedtakkumulation. Udholdenhedstræning medførte en reduktion i alle cirkulerende inflammationsmarkører (CRP, tumornekrosefaktor-α, IL-18 og IL-6), LDL-kolesterol og plasma-FFA, samt en øgning i HDL-kolesterol, hvorimod styrketræning reducerede plasma IL-18, triglycerider og plasma-FFA og øgede HDL-kolesterol.

Sammenfattende kan det konkluderes, at adiponektin og IL-18 spiller en vigtig rolle for det perifere fedttab, som ses hos patienter med hiv-associeret lipodystofi. Endvidere at insulinmedieret glukoseoptagelse øges ved både eksperimental inhibering af lipolysen samt ved styrke- og udholdenhedstræning.