Skip to main content
Akademisk afhandling

Inflammation as a link between ageing, immune deficiency, cognitive decline, and insulin resistance

Læge Karen Suárez Krabbe: Forf.s adresse: Center for Inflammation og Metabolisme og Epidemiklinikken, M-7641, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. Forsvaret finder sted den 31. oktober 2007, kl 14, Teilum B, Rigshospitalet. E-mail: karen.krabbe@dadlnet.dk Vejledere: Bente Klarlund Pedersen og Helle Bruunsgaard . Bedømmere: Jan Bonde, Else Tønnesen og professor Matthew McGue .

2. nov. 2007
2 min.

Det aldrende immunsystem er karakteriseret ved et defekt T-celle-respons og kronisk low-grade inflammation. Low-grade inflammation er associeret til dødelighed, insulinresistens, hjerte-kar-sygdom og fald i kognitiv funktion, samt rygning, fedme og fysisk inaktivitet. Det er omdiskuteret, hvorvidt low-grade inflammation spiller en kausal rolle i aldersrelateret patologi.

I dette arbejde, der udgår fra Center for Inflammation og Metabolisme og Epidemiafdelingen, Rigshospitalet, blev følgende hypoteser testet:

  1. Akut-faseresponset er ændret hos ældre . Vi etablerede en in vivo-sepsis-model hos mennesker, hvor et bolus E. Coli endotoxin blev indgivet intravenøst. Ældre individer havde, sammenlignet med unge, en initial hyperreaktivitet, en forlænget aktivering af TNF-systemet samt et forlænget feberrespons.

  2. T-cellefunktionen påvirkes i højere grad hos ældre end hos unge under akut inflammation . Ved hjælp af samme model undersøgte vi, om den akutfaseresponsrelaterede lymfopeni var mere udtalt hos ældre mennesker men fandt ikke belæg herfor.

  3. Små stigninger i cirkulerende cytokiner (af samme størrelsesorden som ved low-grade inflammation ) påvirker kognitiv funktion . I en lavdosis endotoxin-model fandt vi, at ændringer i koncentrationen af cirkulerende cytokiner påvirker hjernefunktioner hos mennesker uafhængigt af fysiske symptomer og af HPA-aksen. Dette tyder på en direkte rolle for inflammatoriske mediatorer i moduleringen af visse hjernefunktioner, og fik os til at opstille den hypotese at,

  4. Polymorfier i gener der koder for inflammatoriske cytokiner er risikofaktorer i aldersrelateret fald i kognitiv funktion . Dette blev testet i en kohorte af 112 85-årige. Polymorfier som resulterer i øget transkription af de proinflammatoriske cytokiner IL-18 and TNF var associeret til nedsat kognitiv funktion, mens det modsatte var tilfældet for det antiinflammatoriske cytokin IL-10.

  5. Den neuronale vækstfaktor, brain-derived neurotrophic factor (BDNF), udgør et link mellem inflammation, reduceret kognitiv funktion og type 2-diabetes . Dette blev undersøgt i diabetespatienter og raske kontroller. Diabetespatienter havde nedsatte plasmaniveauer af BDNF. Dette kunne ikke forklares ved forskelle i inflammationsstatus.

Vore fund indikerer, at ældre individer har et ændret akutfaserespons, som indbefatter et forlænget inflammatorisk respons, og der eksisterer et direkte link mellem inflammation og kognitiv funktion. Studier af genpolymorfier indikerer, at inflammation spiller en aktiv rolle i udviklingen af aldersrelateret neurodegeneration. Desuden, om end BDNF ikke kun er involveret i demens men også type 2-diabetes, er det ikke primært reguleret ved inflammatoriske mekanismer. I stedet foreslås det, at insulinresistens udgør et forbindelsesled mellem inflammation på den ene side og nedsat BDNF og kognitive funktioner på den anden.