Inhalationsanæstetikas virkningsmekanismer

I Danmark udføres der ca. 400.000 anæstesier årligt, men den molekylære virkning af anæstetika er ikke endeligt klarlagt. Flere hypoteser er fremsat, men ingen kan forklare hele mekanismen. Et anæstesimiddels potens er proportional med dets fedtopløselighed ifølge Meyer-Overton-loven. De seneste årtiers forskning viser resultater til fordel for en proteinorienteret opfattelse, hvor anæstetika påvirker visse af nervecellernes membranproteiner, og der derved indtræder en hæmning af excitatoriske systemer og en stimulation af inhibitoriske systemer. I artiklen gennemgås de molekylære mål for gasanæstetika (bl.a. kalium- og kalciumkanaler), påvirkelige områder i centralnervesystemet og gasanæstetikas påvirkning af den cerebrale metabolisme og blodgennemstrømningen.

Anæstetika fører til generel anæstesi ved påvirkning af centralnervesystemet (CNS) karakteriseret ved bevidstløshed/søvn (narkose), analgesi, amnesi og muskelrelaksation. I Danmark udføres der ca. 400.000 anæstesier årligt, men den molekylære virkning af anæstetika er stadig uafklaret [1]. De seneste 100 års forskning har vist, at anæstetika påvirker specifikke cellulære proteiner, men den præcise mekanisme er ukendt [2]. I det følgende gennemgås de molekylære mål for gasanæstetika og de påvirkelige områder i CNS.

METODE

Til den systematiske litteratursøgning er benyttet MEDLINE/PubMed til såvel dansk som engelsksproget litteratur uden fastsatte grænser for publikationsdato eller -status. Der foreligger ingen Cochraneanalyse på området. Følgende søgeord er anvendt: inhaled/volatile anaesthesia i kombination med general, mechanism, positron emission tomography, functional magnetic resonance imaging, electroencephalography, polymorphism og genetic. Derudover er der suppleret med litteratur fra hovedartiklernes referencelister. Søgningen blev foretaget i efteråret 2011, og der er medtaget både primærlitteratur og oversigtsartikler, der omhandler gasanæstetikas virkningsmekanismer. I alt 36 studier blev fundet ved databasesøgning, tre blev tilføjet efter gennemlæsning af referencelister, og fem blev ekskluderet efter gennemgang af abstrakter. Slutteligt blev 34 studier inkluderet (Figur 1 ).

TEORIER FOR ANÆSTETIKAS VIRKEMÅDE

Et anæstesimiddels potens er proportional med dets lipidopløselighed (Figur 2 ). Denne sammenhæng, som gælder for alle anæstesimidler, er beskrevet i Meyer-Overton-loven, der danner grundlag for den såkaldte unitære hypotese, som udsiger, at alle anæstesimidler virker ens. I de seneste årtier er der dog ofte fremlagt resultater til fordel for en proteinorienteret opfattelse [3-6]. Ifølge disse hypoteser påvirker anæstetika funktionen af visse membranproteiner på nervecellerne, således at der indtræder en hæmning af excitatoriske systemer og en stimulation af inhibitoriske systemer.

Baseret på en elektrokemisk forklaring på, hvorledes nerveimpulser opstår (Hodgkin-Huxley-modellen), forklares virkningen af anæstesimidler ved en interaktion med specifikke molekylære mål i CNS. I farmakologisk litteratur er det et fremherskende budskab, at generel anæstesi virker ved at ændre funktionen af specifikke ionkanaler, især ?-aminobutansyre (GABAA )-glutamat- og acetylkolinreceptorer. Hodgkin-Huxley-modellen giver dog ingen forklaring på potens-fedtopløselighed-forholdet i forbindelse med virkningen af anæstesi (Figur 2). Modellen giver heller ikke forklaring på, hvordan ædelgassen xenon kan virke som en anæstesigas, når den ikke som ædelgas kan indgå i kemiske forbindelser. Det er ligeledes fuldstændig uafklaret, hvorfor hyperbart tryk ophæver virkningen af anæstesimidler. I de senere år er der på baggrund af en række overbevisende forsøg fremført en hypotese, hvori man med udgangspunkt i Meyer-Overton-loven om nerveimpulser og virkningen af anæstetika inddrager biofysiske og termodynamiske forhold [7-9]. Centralt i hypotesen er, at nerveimpulser kan beskrives som solitoner, dvs. særlige lydbølger, der følger overordnede fysiske love inden for termodynamikken. Disse resultater er beskrevet i detaljer andre steder [7-9]. Der er således fremsat flere hypoteser om anæstesimidlers virkningsmekanisme, men ingen af de nuværende hypoteser ser ud til at kunne forklare hele mekanismen.

ANÆSTETIKAS VIRKNING PÅ MEMBRANBUNDNE IONKANALER

Gasanæstetika nedsætter aktiviteten i CNS ved at påvirke neuronernes evne til at generere aktionspotentialer. Anæstetika påvirker adskillige intracellulære signalproteiner, men en direkte påvirkning af ionkanaler er det mest sandsynlige molekylære mål for anæstetika (Tabel 1 ) [2, 10, 11].

Spændingsregulerede ionkanaler

Aktivering af spændingsregulerede kaliumkanaler (de talrigeste membrankanaler i CNS) nedsætter neuronernes excitabilitet, og de blev tidligt foreslået som mål for gasanæstetika. Yost beskriver særlige baggrundskaliumkanaler som et nyt molekylært mål [2, 17]. Disse kaliumkanaler medierer baggrundsstrømme i excitabelt væv og er af betydning for hvilemembranpotentialet. Anæstetika åbner kaliumkanalerne, hvorved udbredelsen af aktionspotentialet hæmmes, og excitabiliteten nedsættes i de væv, hvor de er udtrykt [2, 12]. Det er velkendt, at anæstetika har en negativ kronotrop og inotrop virkning ved en hæmning af natrium- og kalciumkanaler i hjertet [13, 18]. I dyreforsøg kan administration af kalciumantagonister nedsætte behovet for anæstetika, hvilket bekræfter hypotesen om kalciumkanalers rolle i virkningsmekanismen [4].

Ligandregulerede ionkanaler

I CNS findes excitatoriske neurotransmittere (f.eks. glutamat) og inhibitoriske neurotransmittere (f.eks. glycin og GABA), som udøver deres virkning via henholdsvis N-methyl-D-aspartat (NMDA) og glycin/GABAA -receptorer (Tabel 1). Alkohol, det intravenøse anæstesimiddel ketamin og lattergas (N2 O) virker hovedsageligt via en hæmning af den excitatoriske NMDA-receptor, men i modsætning hertil har de øvrige gasanæstetika kun ringe virkning på denne receptor, og de virker primært ved inhibition, dvs. ved aktivering af glycin/GABAA -receptorer [2-4, 6, 14, 15, 18]. GABAA -receptoren er den mest undersøgte og fremstår som den mest betydende for opnåelse af generel anæstesi [3, 14, 16, 18].

INTRACELLULÆRE BUDBRINGERE

Virkningen af membranbundne receptorer og ionkanaler er afhængig af cellens intracellulære budbringere (second messengers). De fleste anæstetika hæmmer den cytokrom P450-medierede omsætning af arakidonsyre [4]. I in vitro-forsøg har man påvist, at selv høje koncentrationer af anæstetika ikke ændrer niveauet af cyklisk adenosinmonofosfat i hjernevæv [4]. I kliniske koncentrationer har gasanæstetikas virkning på de intracellulære second messengers næppe den store betydning i forhold til virkningen på inhibitoriske GABAA-receptorer.

ANÆSTETIKAS MOLEKYLÆRE VIRKNINGSMEKANISMER

Ionkanaler er omgivet af en lipidmembran, hvilket vanskeliggør vurderingen af, om anæstetika udøver deres virkning ved at ændre den lipidholdige del af ionkanalen (Meyer-Overton-reglen), eller om stofferne binder sig direkte til membranproteinerne [13, 14, 18-21]. Resultaterne af flere arbejder tyder på, at anæstetika ikke kun påvirker ét molekylært sted, men at stofferne påvirker flere forskellige proteiner med lav affinitet, hvorved der opstår CNS-depression og bevidstløshed [2, 6, 12, 21]. En helt central udfordring er dog ikke at påvise, at anæstetika påvirker bestemte ionkanaler, men at påvise, hvilke virkninger der er kritiske for at opnå anæstesi [10].

ANÆSTESIMIDLERNES REGIONALE VIRKNING PÅ CENTRALNERVESYSTEMET

Anæstetikas virkning i CNS kan belyses ved elektroencefalografi, funktionel magnetisk resonans (MR)-skanning og positronemissionstomografi (PET), hvor raske forsøgspersoners hjerne undersøges in vivo (Tabel 2 ). I PET- og MR-studier har man fundet, at anæstetika medfører en reversibel dæmpning af impulsoverførslen af sensorisk information i thalamus, hvorfra næsten alle impulser danner synapser som en relæstation på vejen fra hjernestammen og rygmarven til cortex [22-24, 31]. Under anæstesi nedsættes den basale »vågne« excitation fra hjernestammen, hvilket også ses under normal søvn [10, 22, 31]. Anæstetiske doser af halotan, isofluran og sevofluran er i PET-studier vist at nedsætte hjernens glukoseforbrug med ca. 50% via hæmning af den synaptiske aktivitet primært i thalamus, formatio reticularis, cerebellum, hippocampus og occipitallappen [13, 18 22, 24-26, 31]. I MR-studier af isofluran bekræftes det, at anæstetika dosisafhængigt hæmmer den kognitive funktion, stimulusbearbejdningen og bevidstheden [24, 27]. Disse studier understreger vigtigheden af specifikke strukturer i opnåelse af bevidstløshed, amnesi og reflekshæmning, og studierne viser, at thalamus er et vigtigt mål for anæstetikas blokering af informationsstrømme til og fra cortex (Tabel 2). Der mangler yderligere forskning for at klarlægge præcis, hvilke områder i CNS, der påvirkes af anæstetika, og ikke mindst hvilke der er essentielle for opnåelse af generel anæstesi. I Tabel 2 gives en opsummering af den foreliggende viden på området.

ANÆSTETIKA OG PÅVIRKNINGEN AF DEN CEREBRALE BLODGENNEMSTRØMNING

Hjernens metabolisme og blodgennemstrømning ( cerebral blood flow (CBF)) er tæt koblede via autoreguleringen af CBF. Der er modstridende resultater om, hvorvidt anæstesimidler nedsætter eller øger CBF. Halotan er en kendt vasodilatator (CBF øges), og stoffet er derfor kontraindiceret hos patienter med forhøjet intrakranialt tryk [13, 22]. McPherson et al har påvist, at N 2 O, isofluran og halotan øger CBF og foreslår, at nitrogenoxid har betydning for den vasodilaterende effekt, hvilket støttes af Olsen et al, som ligeledes har påvist, at isofluran signifikant øger CBF [28, 29]. Petersen et al har fundet, at gasanæstesi (isofluran, sevofluran) medfører en dosisafhængig stigning i CBF, mens intravenøs anæstesi med propofol medfører et fald [30]. Forskellen mellem intravenøse anæstetikas og inhalationsanæstetikas virkning på den cerebrale blodgennemstrømning kan måske forklares ved forskellige virkninger på koblingen mellem hjernens metabolisme og blodgennemstrømningen [29], hvorfor en senere bedøvelse kan føre til immunologisk reaktion med svær levernekrose.

GASANÆSTESI OG FREMTIDEN

Gasanæstetika er stadig uundværlige, f.eks. ved bedøvelse af børn. Der har i mange år været fokus på forurening med gasanæstetika med bekymring for sundhedsskade hos personalet og påvirkning af det globale miljø. Udvikling af cirkelsystemer med CO 2 -absorption har i høj grad begrænset forureningen [32]. Stoffernes virkningsmekanisme er fortsat ikke klarlagt. Forskning i anæstetikas virkningsmekanismer kan give os indsigt i den neurofysiologiske gåde om, hvordan vi holder os vågne. I dag kan vi ikke med sikre værktøjer monitorere graden af anæstesi og bevidsthed, og dette kan resultere i såkaldte huskeanæstesier. Yderligere forskning på området kan bidrage til udvikling af nye og bedre anæstesimidler med færre bivirkninger og hurtigere opvågning, hvilket vil kunne nedbringe de omkostninger, der er forbundet med anæstesi og kirurgi.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Helle Søholm, Klinik B 2142, Hjertecentret, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: helle.soholm@gmail.com

ANTAGET: 3. august 2012

FØRST PÅ NETTET: 17. september 2012

INTERESSEKONFLIKTER: ingen

1. Hove LD, Nielsen HB, Christoffersen JK. Patient injuries in response to anaesthetic procedures: cases evaluated by the Danish Patient Insurance Association. Acta Anaesthesiol Scand 2006;50:530-5.
2. Yost CS. Tandem pore domain K channels: an important site of volatile anesthetic action? Curr Drug Targets 2000;1:207-17.
3. Colloc'h N, Sopkova-de Oliveira Santos J, Retailleau P et al. Protein crystallography under xenon and nitrous oxide pressure: comparison with in vivo pharmacology studies and implications for the mechanism of inhaled anesthetic action. Biophys J 2007;92:217-24.
4. Franks NP, Lieb WR. Molecular and cellular mechanisms of general anaesthesia. Nature 1994;367:607-14.
5. Raines DE. Anesthetic and nonanesthetic halogenated volatile compounds have dissimilar activities on nicotinic acetylcholine receptor desensitization kinetics. Anesthesi ology 1996;84:663-71.
6. Villars PS, Kanusky JT, Dougherty TB. Stunning the neural nexus: mechanisms of general anesthesia. AANA J 2004;72:197-205.
7. Andersen SS, Jackson AD, Heimburg T. Towards a thermodynamic theory of nerve pulse propagation. Prog Neurobiol 2009;88:104-13.
8. Heimburg T. Lipid ion channels. Biophys Chem 2010;150:2-22.
9. Heimburg T, Jackson AD. On soliton propagation in biomembranes and nerves. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:9790-5.
10. Arhem P, Klement G, Nilsson J. Mechanisms of anesthesia: towards integrating network, cellular, and molecular level modeling. Neuropsychopharmacology 2003;28(suppl 1):S40-7.
11. Shumilla JA, Sweitzer SM, Eger EI 2nd et al. Inhibition of spinal protein kinase C-epsilon or -gamma isozymes does not affect halothane minimum alveolar anesthetic concentration in rats. Anesth Analg 2004;99:82-4.
12. Abraini JH, Kriem B, Balon N et al. Gamma-aminobutyric acid neuropharmacological investigations on narcosis produced by nitrogen, argon, or nitrous oxide. Anesth Analg 2003;96:746-9.
13. Yost CS. Update on tandem pore (2P) domain K+ channels. Curr Drug Targets 2003;4:347-51
14. Raeder JC. Basis of anaesthesia - what do we know after 150 years? Acta Anaesthesiol Scand 1996;40:1068-72.
15. Liu C, Au JD, Zou HL et al. Potent activation of the human tandem pore domain K channel TRESK with clinical concentrations of volatile anesthetics. Anesth Analg 2004;99:1715-22
16. Campagna JA, Miller KW, Forman SA. Mechanisms of actions of inhaled anesthetics. N Engl J Med 2003;348:2110-24.
17. Sloan TB. Anesthetics and the brain. Anesthesiol Clin North America 2002;20:265-92.
18. Grasshoff C, Drexler B, Rudolph U et al. Anaesthetic drugs: linking molecular actions to clinical effects. Curr Pharm Des 2006;12:3665-79.
19. Mihic SJ, Ye Q, Wick MJ et al. Sites of alcohol and volatile anaesthetic action on GABA(A) and glycine receptors. Nature 1997;389:385-9.
20. Tang P, Mandal PK, Zegarra M. Effects of volatile anesthetic on channel structure of gramicidin A. Biophys J 2002;83:1413-20.
21. Tang P, Xu Y. Large-scale molecular dynamics simulations of general anesthetic effects on the ion channel in the fully hydrated membrane: the implication of molecular mechanisms of general anesthesia. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:16035-40.
22. Alkire MT, Haier RJ, Fallon JH. Toward a unified theory of narcosis: brain imaging evidence for a thalamocortical switch as the neurophysiologic basis of anesthetic-induced unconsciousness. Conscious Cogn 2000;9:370-86.
23. Kaisti KK, Metsahonkala L, Teras M et al. Effects of surgical levels of propofol and sevoflurane anesthesia on cerebral blood flow in healthy subjects studied with positron emission tomography. Anesthesiology 2002;96:1358-70.
24. Heinke W, Schwarzbauer C. In vivo imaging of anaesthetic action in humans: approaches with positron emission tomography (PET) and functional magnetic resonance imaging (fMRI). Br J Anaesth 2002;89:112-22.
25. Alkire MT, Pomfrett CJ, Haier RJ et al. Functional brain imaging during anesthesia in humans: effects of halothane on global and regional cerebral glucose metabolism. Anesthesiology 1999;90:701-9.
26. Kaisti KK, Langsjo JW, Aalto S et al. Effects of sevoflurane, propofol, and adjunct nitrous oxide on regional cerebral blood flow, oxygen consumption, and blood volume in humans. Anesthesiology 2003;99:603-13.
27. Heinke W, Schwarzbauer C. Subanesthetic isoflurane affects task-induced brain activation in a highly specific manner: a functional magnetic resonance imaging study. Anesthesiology 2001;94:973-81.
28. McPherson RW, Kirsch JR, Moore LE et al. N omega-nitro-L-arginine methyl ester prevents cerebral hyperemia by inhaled anesthetics in dogs. Anesth Analg 1993;77:891-7.
29. Olsen KS, Henriksen L, Owen-Falkenberg A et al. Effect of 1 or 2 MAC isoflurane with or without ketanserin on cerebral blood flow autoregulation in man. Br J Anaesth 1994;72:66-71.
30. Petersen KD, Landsfeldt U, Cold GE et al. Intracranial pressure and cerebral hemodynamic in patients with cerebral tumors: a randomized prospective study of patients subjected to craniotomy in propofol-fentanyl, isoflurane-fentanyl, or sevoflurane-fentanyl anesthesia. Anesthesiology 2003;98:329-36.
31. White NS, Alkire MT. Impaired thalamocortical connectivity in humans during general-anesthetic-induced unconsciousness. Neuroimage 2003;19:402-11
32. Mierdl S, Byhahn C, Abdel-Rahman U et al. Occupational exposure to inhalational anesthetics during cardiac surgery on cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 2003;75:1924-7.