Inhalatortyper og inhalationsteknik ved behandling af astma og kronisk obstruktiv lungesygdom

Der er i Danmark godt 80 forskellige kombinationer af lægemidler, doser og inhalatorer til inhalationsbehandling af astma og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). Inhalatorerne findes i fire hovedtyper: pulverinhalator (DPI), inhalationsspray (pMDI), soft mist-inhalator (SMI) og forstøvere. Hver inhalator stiller særlige krav til klargøring og inhalationsteknik.

Alle inhalatorer er effektive, hvis de anvendes korrekt [1]. Desværre bruger 28-46% af patienterne en fejlagtig inhalations- eller klargøringsteknik, så der ikke opnås optimal klinisk virkning [2] (Tabel 1). Samtidigt viser flere undersøgelser, at 39-67% af sundhedspersonerne ikke kender den korrekte håndtering af de inhalatorer, som deres patienter anvender [3, 5]. Formålet med denne artikel er at beskrive tekniske forskelle mellem inhalatorerne samt deres virkningsmåde, fordele og ulemper (Tabel 2), og hvilke krav der stilles til patienterne og sundhedspersonalet med henblik på at udvælge en egnet inhalator. Vi vil i artiklen omtale DPI, pMDI og SMI, men ikke forstøverapparater, som primært anvendes til akutbehandling.

PARTIKELSTØRRELSEN

Aerosolpartikler kaldes respirable, hvis de er < 5 µm og kan deponeres i bronkierne og de perifere luftvejsafsnit i stedet for at aflejres i munden og svælget. Respirable partikler inddeles i fine (2,1-5 µm) og ekstrafine (< 2,1 µm) partikler med ikkeentydige grænser [7]. Den nedre grænse for kliniske aerosolers deponering er omkring 0,5 µm, hvor størstedelen vil blive udåndet, således at der ikke opnås betydende lungedeponering.

Ekstrafine partikler lander fortrinsvis perifert i de små bronkier/bronkioler og alveolerne, og de fine partikler lander mere centralt fortrinsvis i bronkierne [8]. Men da alle inhalatorer producerer partikler med en vis spredning af partikelstørrelse, vil lægemidlet – i varierende omfang – deponeres og virke i både de store og de små luftveje. Partikelstørrelsen angives som mass median aerodynamic diameter (MMAD), som er medianpartikelstørrelsen. Den respirable fraktion er andelen af partikler, som er < 5 µm ud af den totale leverede dosis. Jo større respirabel fraktion, jo større lungedeponering.

DEPONERINGSMEKANISMER

Både partikelstørrelsen og inspirationshastigheden er afgørende for, hvor i luftvejene en aerosol lander, og om deponeringen sker ved impaktion eller sedimentation. Jo større partiklerne er (≥ 3 µm), og jo hurtigere inhalationen er, desto mere deponeres der i mund/svælg og de største bronkier ved impaktion. Impaktion kan reduceres ved brug af mindre partikler (< 3 µm) og langsom inhalation, så partiklerne i stedet når de perifere luftvejsafsnit, hvor de sedimenterer ved tyngdekraftens hjælp. Lungedeponeringen øges, hvis patienten holder vejret efter inhalationen. Det er vigtigt at holde vejret i mindst 5 s (gerne 10 s) efter inhalationen, så aerosolen kan sedimentere [9]. Kliniske undersøgelser har dog vist, at 6-73% af patienterne ikke holder vejret, efter at de har inhaleret lægemidlet [10].

PULVERINHALATORER

Der er to hovedtyper af DPI, hvor lægemidlet afgives enten fra en kapsel, som lades i inhalatoren (Tabel 3), eller fra en forud ladet blister eller et reservoir i en multidosisinhalator. Pulveret har en tendens til at klumpe sig sammen, så patientens inspiratoriske kraft skal tilføre nok energi (flow) til, at pulveret sønderdeles i tilstrækkeligt mange respirable partikler [1]. Næsten alle DPI er flowafhængige, så jo hurtigere inhalationsflow, patienten kan præstere, jo større mængde og des mindre partikler frigives der [12]. Særligt vigtigt er det, at flowet (accelerationen) er højt på det tidspunkt, hvor lægemidlet opsplittes, hvilket sker meget tidligt i inhalationen f.eks. efter < 0,3 s for Turbuhaler [13]. Derved bliver andelen af fine partikler større, og MMAD mindskes ved høj acceleration i starten af inhalationen [1]. Patienterne skal derfor vejledes i at suge hurtigt lige fra starten og ikke opbygge flowet i løbet af inhalationen.

Som omtalt tidligere øges den uønskede impaktion i mund/svælg med stigende partikelstørrelse og inspiratorisk flow. Det, at partiklerne bliver mindre ved højere flow, opvejer dog til en vis grad effekten af det høje flow, hvorfor munddeponeringen ikke øges eller endda reduceres ved højere flow ved nogle DPI (f.eks. Turbuhaler). Men for ikkeflowafhængige DPI med lav/moderat intern modstand (f.eks. Ellipta) vil et højt flow derimod øge munddeponeringen og reducere lungedeponeringen. Så her bør patienten undgå et højt flow, men inhalere med et moderat inspirationsflow.

Langt de fleste DPI kræver et inspiratorisk flow på mindst 30 l/min for at virke [1], men højmodstands Handihaler virker allerede ved > 20 l/min, mens lavmodstands Aerolizer og Breezhaler kræver hhv. mindst 40 og mindst 50 l/min [1, 13]. Optimal effekt opnås med højere flow på 30-60 l/min eller mere, f.eks. 60 l/min for Turbuhaler og 100 l/min for Breezhaler [1, 13].

Man skønner, at over 90% af de ambulante patienter kan leve op til minimumskravene på 30 l/min. Mange svækkede ældre og børn under skolealderen kan, selv i stabilfasen, ikke suge så kraftigt, at de får gavn af pulverinhalatoren, og da inspirationsflowet typisk falder 10-20% ved en eksacerbation, er disse patienter i risikogruppen for ikke at få gavn af deres inhalationsmedicin. Nogle inhalatorer som Nexthaler og Genuair er designet med indåndingsudløsning, så en dosisafgivelse først sker ved > 35 l/min [1, 13], derved spildes en dosis ikke, når man ikke kan inhalere hurtigt nok.

INHALATIONSSPRAY

pMDI afgiver samme partikelstørrelse hver gang, hvis den håndteres korrekt. De fleste skal primes (udløse 1-2 skud) første gang og ved brug efter nogle dages pause. Man skal inhalere langsomt (ca. 30 l/min), hvilket opnås, hvis inhalationen tager 4-5 s for en voksen og 2-3 s for et barn [14]. Herved reduceres impaktionen i svælget, så lungedeponeringen kan øges, og effekten bedres. Et studie viste større bronkodilatation ved langsom hastighed (30 l/min) end ved hurtig hastighed (60 l/min), når 3 µm (fine) og 6 µm (store) beta-2-agonistpartikler blev inhaleret [8].

Der kræves god hånd-mund-koordination, da sprayen skal trykkes ned i starten af inhalationen (gerne 0,2-0,5 s efter påbegyndelse af inhalationen) for at optimere lungedeponeringen. Studier viser, at mindst 25% af børnene og de voksne ikke kan koordinere tilstrækkeligt [15] og trykker på sprayen enten før eller i slutningen af inhalationen, eller stopper indåndingen helt, når de trykker. Ældre studier viste, at hvis en beta-2-agonist-pMDI først udløses midt i inhalationen, bliver stigningen i luftvolumen, som udåndes i løbet af det første sekund af en forceret udånding (FEV1), 25-33% lavere end ved korrekt udløsning [16]. Ved for hurtig inhalation var stigningen i FEV1 halveret i forhold til ved en korrekt langsom inhalation [16].

For de nye pMDI med mange ekstrafine partikler (Tabel 2) fører en sen trykudløsning midt i inhalationen dog kun til en beskeden (15-20%) reduktion i lungedeponeringen, mens udløsning selv efter tre fjerdedele af inspirationen kun fører til en halvering af lungedeponeringen [17].

Koordinationsproblemer kan overvindes med en indåndingsudløst pMDI (BA-pMDI) (Tabel 2), hvor lægemidlet udløses automatisk ved et flow på > 20-30 l/min [1, 12]. Der ses færre fejl ved anvendelsen af de indåndingsudløste pMDI end ved anvendelsen af konventionelle pMDI, da kun ca. 10% ikke kan bruge dem tilfredsstillende [15].

Patienter, som har koordinationsproblemer, der ikke kan afhjælpes af BA-pMDI eller ekstrafine partikler, kan med fordel benytte pMDI sammen med en spacer (åndingsbeholder) [1]. Man bør følge fabrikantens anvisninger om vedligeholdelse, rengøring, og hvilken pMDI og spacerkombination der bør benyttes [11]. En plastikspacer bør inden brug vaskes med svag sulfoopløsning og lufttørre for at reducere statisk elektricitet, derved mindskes tab af dosis, og lungedeponeringen øges [11]. Efter udløsning af dosis skal inhalationen gerne påbegyndes inden for 3 s [11].

Større børn og voksne bør helst anvende mundstykke ellers benyttes maske [18].

HVILKE INHALATORER SKAL RYSTES?

pMDI indeholder lægemidlet i form af en opløsning (alle ekstrafine pMDI samt Atimos og Atrovent) eller suspension i en flydende drivgas. Da suspensioner bundfælder, skal disse pMDI rystes 3-5 gange inden hver aktivering (Tabel 2). Easyhaler er den eneste DPI, som skal rystes før brug.

SOFT MIST-INHALATOR

Respimat er den eneste markedsførte SMI-variant i Danmark. Respimat udløser en langsomt bevægende damp af ekstrafine partikler via mekanisk energi fra en fjeder gennem et fint filter. Den er uafhængig af det inspiratoriske flow og har en lav orofaryngeal deponering (26-37%) og en høj lungedeponering (39-44%) [1].

EKSTRAFINE PARTIKLER

Der findes nu inhalatorer inden for alle tre typer (pMDI, DPI og SMI), der leverer ekstrafine partikler, hvilket kan give nogle fordele (Tabel 2). De små partikler kan ramme de mest perifere luftvejsafsnit, hvor der er inflammation ved astma og KOL [19, 20]. Lungedeponeringen er større (35-55% af dosis), og mund/svælg-deponeringen er mindre (20-40% af dosis) fra ekstrafine partikler end fra fine partikler [21]. En øget lungedeponering er forbundet med bedre klinisk effekt [22].

Ved anvendelse af ekstrafine steroidpartikler frem for fine partikler er der i en metaanalyse af real life-observationsstudier påvist gevinst på astmakontrol (oddsratio (OR) = 1,34) og nedsat risiko for eksacerbation (OR = 0,84) ved samtidig lavere dosis [23]. I en metaanalyse af randomiserede kliniske lægemiddelforsøg med ekstrafine vs. fine partiklers effekt på spirometriparametre som FEV1 er der dog ikke påvist forskelle [24].

OROFARYNGEAL DEPONERING OG BIVIRKNINGER

30-90% af dosis fra forskellige typer inhalatorer deponeres i oropharynx. Jo mindre partikler, som inhaleres, des mindre orofaryngeal deponering (1,5 µm = 15%; 3 µm = 31%; 6 µm = 43%) [8]. Deponering i mund og svælg kan give både lokale bivirkninger som candidiasis og dysfoni [25] og systemiske bivirkninger, hvis lægemidlet efterfølgende sluges.

En reduktion i de lokale bivirkninger som følge af orofaryngeal deponering af inhaleret steroid kan opnås ved reduktion i dosis og ved skift af inhalator fra DPI til pMDI + spacer [26]. Mindre dysfoni og candidiasis opnås også ved at anvende ekstrafine partikler og særligt med det ekstrafine prodrug ciclesonid, der er farmakologisk inaktivt i de øvre luftveje [11, 25].

VALG AF INHALATOR

Alle inhalatorer er effektive, når de anvendes korrekt, men mange patienter bruger en fejlagtig teknik pga. mangelfuld instruktion eller glemsomhed (Tabel 1) [1]. Derfor er undervisning af patienterne vigtig [3], ligesom inhalationsteknikken bør tjekkes ved hver klinisk kontrol: Lad patienten vise, hvordan inhalatoren bruges – korriger eventuelle fejl ved at vise en korrekt inhalation, og lad patienten prøve igen, så du er sikker på, at det nu gøres korrekt [27].

Ved valg mellem de mulige inhalatorer anbefales det at lægge vægt på, hvilken inhalator patienten kan finde ud af at klargøre, håndtere og inhalere korrekt fra (brug placeboinhalatorer til at afgøre dette), hvad patienten foretrækker, og hvilke lægemidler der er tilgængelige (Tabel 2, Tabel 3 og Figur 1) [3]. De patienter, som ikke kan håndtere nogen inhalator, må få hjælp af en hjemmesygeplejerske eller pårørende.

Patientens maksimale inspiratoriske flow kan vurderes med In-Check Dial, som er et inspiratorisk peakflowmeter med indbygget modstand, der svarer til forskellige inhalatorer [29]. Med træningsfløjter kan patienten træne i at ramme et bestemt inspiratorisk flow, og med en aerosolinhalationsmonitor kan både den korrekte inspirationshastighed og længden af flow og vejrtrækningspause vurderes [28].

Hvis patienten ikke er velkontrolleret og skal optrappes eller have ekstra inhalationsmedicin, bør inhalationsteknikken først kontrolleres. En ny inhalator kan med fordel – hvis det er muligt – være af samme hovedtype som den, patienten allerede bruger, hvilket er påvist at forbedre sygdomskontrollen [30]. Hvis der benyttes kombinationer af inhalatorer, som kræver forskellig håndtering og inhalationsteknik, øger det risikoen for fejl [30].

I praksis vælges inhalationsmedicin til patienter med astma eller KOL ud fra følgende hensyn: valg af indholdsstof, gældende tilskudsregler og valg af inhalator. Med hensyn til det sidste vil man typisk først afprøve, om patienten kan håndtere en pulverinhalator og, hvis det er tilfældet, starte behandling med den. Hvis det initiale inhalationstjek tyder på, at pulverinhalatoren ikke kan anvendes korrekt, vil man starte med en inhalationsaerosol med en spacer eller med en SMI. Behandlingsskift fra pulver til inhalationsaerosol bør finde sted ved dårlig inhalationsteknik, manglende behandlingseffekt eller lokale bivirkninger fra mund og svælg.

På www.lungemedicin.dk findes der tjekliste til kontrol af inhalationsteknik og på www.promedicin.dk instruktionsvideoer og indlægssedler.

Korrespondance: Jann Mortensen. E-mail: jann.mortensen@regionh.dk

Antaget: 29. januar 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 12. august 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk