Innate immunity in critical illness - genetic variations and early inflammatory response

Ph.d.-afhandlingen udgår fra Anæstesiologisk Afdeling, Herlev Hospital.

Formålet med afhandlingen var at undersøge, om mannosebindende lektin (MBL) 2-alleler og enkelt nukleotid-polymorfierne: tumornekrosefaktor-α (TNFα )-308, TNFα -238 og interleukin (IL)-18-137 er associeret med modtagelighed for sepsis, sværhedsgraden af sepsis og dødelighed i en prospektiv undersøgelse af patienter indlagt på intensivafdeling. For cytokinpolymorfierne blev endvidere undersøgt, om de var associeret med nosokomiel infektion og pneumoni. Derudover undersøgte vi effekten af low-grade inflammation på et efterfølgende inflammatorisk stimulus ved hjælp af den humane endotoksinmodel.

I de to første studier på patienter indlagt på intensivafdeling på Herlev Hospital blev 547 patienter inkluderet svarende til 96% af de inkluderbare gennem 18 måneder. Homozygoti for MBL2 -variant-alleler (O/O) var associeret med den højeste korrigerede mortalitetsrate efterfulgt af homozygoti for den normale MBL2 -allel (A/A), mens heterozygote A/O -patienter havde den bedste prognose. MBL2 -alleler var ikke signifikant associeret med død på intensiv afdeling, men associationen viste sig hurtigt efter udskrivelse fra intensiv afdeling. Der var ingen forskel i MBL2 -frekvens mellem patienter og kontroller ved inklusionen og mellem patienter med sepsis eller uden sepsis. Der blev ikke fundet nogen signifikant association mellem TNFα -308, TNFα -238 og IL-18-137 og risiko for sepsis, nosokomiel infektion og dødelighed, men der var dog en ikkesignifikant 42% stigning i mortalitetsrate for TNFα -238-minoritetsallel efter en observationsperiode på 28 dage. I endotoksinforsøget fandt vi, at unge raske mænd, der har været eksponeret in vivo til en lavdosisbolus af E. coli- endotoxin og til en anden bolus 90 min senere udviser et ændret inflammatorisk respons sammenlignet med en enkelt endotoksinbolus.

Det konkluderes, at vigtigheden af polymorfierne TNFα -308 og IL-18-137 ikke skal overvurderes hos kritisk syge patienter men støtter, at MBL og TNFα -238 spiller en rolle. Da det ser ud til, at MBL2 -effekten er uafhængig af SOFA-score og sepsisdiagnose, som i sig selv er vigtige prognostiske markører for prognosen hos patienter på intensivafdeling, kan MBL -alleler have potentialet til at blive en prognostisk markør hos intensivpatienter.

Desuden konkluderedes, at det inflammatoriske respons på et senere infektiøst stimuli er ændret, hvis patienten i forvejen har en mild inflammatorisk reaktion.