Insulinresistens i hjernen

Hjernen er et insulinfølsomt organ, hvor insulin har en række funktioner, som adskiller sig fra hormonets primært metaboliske virkninger i periferien. Insulinresistens i hjernen (BIR) har været kendt som en del af patologien ved Alzheimers sygdom i en årrække. Nyere studier [1] har påvist BIR hos personer med sygdomme og tilstande karakteriseret ved perifer insulinresistens f.eks type 2-diabetes (T2D) og fedme. Samtidig er T2D en kendt risikofaktor for udvikling af Alzheimers sygdom og andre neurodegenerative sygdomme, om end en direkte kausal sammenhæng ikke er påvist [2]. Prævalensen af BIR er ikke opgjort, men den globale stigning i prævalensen af T2D [3] og fedme [4] sandsynliggør en tilsvarende stigning i prævalensen af BIR.

Insulins effekter i hjernen

Insulin produceres helt overvejende af pankreas og transporteres ind i hjernen over blod-hjerne-barrieren (BBB). Insulinsignalering i hjernen aktiveres således fysiologisk i den postprandiale fase. Hjernen benytter hovedsageligt glukose som brændstof, men effekten af insulin på glukoseoptag og metabolisme i hjernen er omdiskuteret. De kvantitativt vigtigste glukosetransportører i hjernen virker uafhængigt af insulin. Insulin må således have andre roller [5]. Dog er den insulinafhængige glukosetransportør GLUT4-transportør bl.a. udtrykt i hjerneområder, der involverer kognitive funktioner [6], såsom hippocampus og præfrontale cortex [7]. Insulin fremmer neuronal vækst, synaptisk plasticitet og har en beskyttende, apoptosehæmmende, effekt på neuroner. Insulin reducerer endvidere appetit ved påvirkning af områder i præfrontale cortex, hypothalamus, hippocampus og det mesocorticolimbiske system (Tabel 1) [8]. Endeligt påvirker insulinsignalering stemningslejet, primært indirekte via dopaminsignalering i forskellige hjerneområder (Figur 1) [9].

Regulering af perifer metabolisme

Insulinsignalering i hjernen påvirker perifer insulinsensitivitet [1]. Specialiserede neuroner, bl.a. i hypothalamus, stimulerer som respons på insulin metabolisk aktive organer i periferien og øger herved leverens insulinsensitivitet og fremmer insulinsekretionen fra pankreas. Disse processer sikrer tilsammen en effektiv hæmning af leverens glukoseproduktion [1] og en hensigtsmæssig flux af energisubstrater postprandialt (Figur 2 ) [6, 9]. De præcise mekanismer, der medierer disse signaler fra hjernen til periferien undersøges stadig, men en sandsynlig mekanisme er efferent nervetransmission via n. vagus [10].

Insulinresistens i hjernen

Et manglende cerebralt respons på insulin ses hos mennesker både ved tilstande og sygdomme karakteriseret ved perifer insulinresistens og sygdomme, hvor perifer insulinresistens traditionelt ikke har været impliceret. BIR er rapporteret hos individer med T2D, fedme, neurodegenerative sygdomme som Parkinsons sygdom og Alzheimers sygdom samt psykiatriske sygdomme som depression [1, 11]. Evidensen for BIR hos mennesker stammer primært fra tværsnitsstudier, hvor der er foretaget funktionelle og metaboliske hjerneskanninger hos forsøgsdeltagere under samtidig systemisk hyperinsulinæmi (clamp) eller efter tilførsel af intranasal insulin, en metode med direkte leverance af insulin til hjernen uden om det systemiske kredsløb [12].

T2D og fedme er de mest prævalente tilstande, hvor BIR er impliceret, og evidensen herfor gennemgås i det følgende.

Type 2-diabetes

Kognition

Perifer insulinresistens er en central komponent af patofysiologien ved T2D. Epidemiologiske studier har beskrevet en forøget risiko for udvikling af Alzheimers sygdom hos T2D-patienter [13]. Diskrete forandringer i kognitive evner er rapporteret i alle aldre hos personer med T2D og kommer til udtryk i langsommere bearbejdning af information, forringelse af eksekutive funktioner og negativt påvirket verbal og visuel hukommelse [14]. De overlappende patologier ved T2D og Alzheimers sygdom i form af hæmmet insulinsignalering og lavere ekspression af insulinreceptorer i hjernen ved Alzheimers sygdom har ledt til en tolkning af sygdommen som »type 3-diabetes« [15]. Kognition kan via forstærket konnektivitet mellem hippocampus og præfrontale cortex forbedres hos patienter med T2D efter akut administration af intranasal insulin [8]. Forstyrret funktionel konnektivitet hos T2D-patienter korrelerer med graden af perifer insulinresistens [12].

Regulering af perifer metabolisme

Insulins regulatoriske effekt på perifer metabolisme er hæmmet ved T2D [1] (Figur 3). Hos personer med intakt insulinfølsomhed i hjernen leder indtag af glukose (og dermed stigning i insulinniveauer i periferien) og intranasal insulin under faste til mindre aktivitet i hypothalamus [7], men denne inhibitoriske effekt fejler hos personer med T2D [11]. Da hypothalamus er sæde for specialiserede neuroner, der »booster« perifer insulinsensitivitet og hæmmer hepatisk glukoseproduktion postprandielt, er det sandsynligt, at insulinresistens i hypothalamus ultimativt leder til hyperglykæmi og derved forværrer sygdommen.

Glukosemetabolisme i hjernen

En række studier har hos mennesker beskrevet reduceret glukosemetabolisme i hjernen ved T2D målt under faste. Baker et al. fandt reduceret glukosemetabolisme ved T2D og prædiabetes i de samme områder, der er påvirket ved Alzheimers sygdom [16]. Vi har i en metaanalyse fundet en negativ sammenhæng mellem hjernens glukosemetabolisme og perifer insulinresistens ved T2D og prædiabetes under faste, men en paradoksal positiv sammenhæng hos disse patienter, når de blev undersøgt under hyperinsulinæmisk euglykæmisk clamp [17]. De underliggende mekanismer for dette mønster er ikke belyst. Rebelos et al. foreslår, at hyperinsulinæmi hos personer med perifer insulinresistens inducerer inflammation i hjernen med forøget glukoseoptag til følge [18]. Imidlertid er induktion af central inflammation ved akut induceret hyperinsulinæmi også rapporteret for metabolisk raske individer [19], dette forklarer derfor ikke den høje glukosemetabolisme ved T2D i forhold til raske individer under hyperinsulinæmisk euglykæmisk clamp.

Fedme

Betydningen af fedtvæv

WHO beskriver fedme som en tilstand med excessiv ophobning af fedt og BMI >30 [3]. Fedme er associeret med perifer insulinresistens, især hos mennesker, hvor fedt i højere grad ophobes visceralt frem for subkutant [20]. Tschritter et al. beskrev som de første nedsat aktivitet i hjernens cortex under hyperinsulinæmiske forhold hos personer med højt BMI og høj fedtprocent i forhold til slanke [21]. For nylig [22] blev insulinresponset i hjernen undersøgt hos slanke, raske mænd før og efter fem dages forøget kalorieindtag i form af sukker- og fedtholdige snacks ud over deres normale kost. Fjorten dage efter ophør af forøget kalorieindtag påvistes et vedvarende formindsket insulinrespons i gyrus fusiformis og hippocampus. Gyrus fusiformis er et område, der synes særligt sårbart over for insulinresistens ved fedme [12]. Hippocampus bidrager til kontrol af fødeindtag [8]. Insulinresistens i dette område kunne således medføre øget fødeindtag. Forandringerne opstod uden samtidige ændringer i kropsvægt eller graden af fysiologisk insulinresistens (PIR). Dette antyder, at hjernen spiller en rolle i tidlige processer, der driver de patofysiologiske forandringer i periferien, som ultimativt leder til fedme og perifer insulinresistens.

Regulering af perifer metabolisme

Insulins effekt på den cerebrale regulation af perifer insulinsensitivitet er formindsket ved fedme [1], hvor insulins hæmning af den endogene glukoseproduktion og effekten af intranasal insulin i hypothalamus er nedsat. Graden af nedsættelse af effekten korrelerer med mængden af visceralt fedtvæv [7]. Heni et al. har foreslået, at den manglende regulering af perifer metabolisme som følge af hypotalamisk insulinresistens kan lede til forandringer i håndteringen af energimolekyler postprandialt og ultimativt føre til akkumulering af fedt omkring viscera [7] (Figur 3). Yderligere er insulinfølsomhed i hjernen associeret med effekten af livsstilsinterventioner, hvor personer, der er insulinsensitive i hjernen, opnår gode resultater for vægttab og reduktion af visceralt fedt i modsætning til personer med BIR [1]. Insulinsensitivitet i hjernen synes at være en forudsætning for opretholdelse af mængden og fordelingen subkutant og visceralt fedtvæv.

Kognition og glukosemetabolisme i hjernen

Kognitive forandringer ved fedme som følge af BIR er også rapporteret. Individer med fedme fordrer større aktivitet i præfrontale cortex ved løsning af en simpel kognitiv opgave i forhold til normalvægtige individer [12]. Intranasal insulinstimuleret respons i hjernen på billeder af mad medfører ikke, som hos slanke, inhibition i præfrontale cortex hos individer med fedme [12]. Inhibitorisk kontrol af fødeindtag varetages bl.a. af præfrontale cortex [6], og det er muligt, at insulinresistens i dette område vil føre til øget fødeindtag, og dermed forværring af fedmen. Selv om effekten af insulin i hjernen er formindsket, hvad angår kropsvægt og fødeindtag, er virkningen på hukommelse bevaret [6]. Årsagerne til denne forskel fra T2D er ikke fuldt belyst, men kan skyldes insulinresistens i forskellige hjerneområder ved de to tilstande. Dette kan også være en mulig årsag til, at vi i en metaanalyse finder forskelligt respons på hyperinsulinæmi ved fedme sammenlignet med T2D [17].

Behandling af insulinresistens i hjernen

Formålet med at behandle BIR er at genetablere insulins fysiologiske funktioner i hjernen. Effekten af interventioner med dette potentiale er kun undersøgt i få humane studier.

Livsstilsinterventioner og bariatrisk kirurgi

Effekten af livsstilsinterventioner designet til vægttab og øget perifer insulinfølsomhed er undersøgt med PET og MR-skanningsstudier før og efter interventionen, under samtidig administration af intranasal insulin. Otte ugers træningsintervention hos yngre mennesker med overvægt og fedme forbedrer responset på intranasal insulin i dorsale striatum (putamen), så det er på niveau med slanke kontroller, trods manglende signifikant vægttab [23]. Honkala et al [24] undersøgte effekten af to ugers træningsintervention hos inaktive, insulinresistente individer på insulinstimuleret glukoseoptag i hjernen (under hyperinsulinæmisk euglykæmisk clamp). Intervaltræning formindskede glukoseoptaget, som er forøget under hyperinsulinæmisk euglykæmisk clamp ved perifer insulinresistens, men dette var ikke tilfældet for træning ved moderat intensitet [24]. Der er rapporteret en lignende effekt på glukosemetabolisme ved hyperinsulinæmisk euglykæmisk clamp ved bariatrisk kirurgi. Glukosemetabolismen under hyperinsulinæmisk euglykæmisk clamp forbliver dog højere end hos slanke kontroller, trods stort vægttab, seks måneder postoperativt [25].

Farmakologisk behandling

Behandling af personer med prædiabetes og samtidig overvægt eller fedme i otte uger med SGLT-2-inhibitoren empagliflozin genopretter insulinsensitivitet i hypothalamus, uafhængigt af vægttab [1]. Det er uafklaret, om forbedringen skyldes en direkte virkning på hjernen eller en indirekte virkning via mekanismer i periferien. GLP-1, et inkretinhormon med selvstændige effekter i hjernen, er vist at have en stabiliserende effekt på hjernens glukosemetabolisme, både hos raske personer og patienter med Alzheimers sygdom [26] og har således potentiale for at revertere de metaboliske effekter af BIR. GLP-1-behandling har dog i større kliniske studier vist lille [27] eller ingen effekt på kognition ved etableret demens [28]. Intranasal insulin, hvor insulin transporteres uden om den muligt insulinresistente BBB [29], har været undersøgt som behandling for både kognitive og metaboliske tilstande med BIR. Gavnlige effekter for kognition ved længerevarende intranasal insulinbehandling af personer med fedme er rapporteret, men er uden virkning på kropsvægt og fedtmasse [19]. Dosis af insulin synes at have en betydning for effekten af intranasal insulin på kognition, idet der over en vis grænseværdi synes at være en paradokshæmmende effekt af insulin på kognitionen, som kan skyldes induktion af central inflammation [19].

Konklusion

Insulin spiller en central rolle i hjernen, særligt for kognition, regulering af perifer insulinfølsomhed og kontrol af fødeindtag. Tab af disse funktioner som følge af cerebral insulinresistens ved T2D og fedme bidrager formentlig yderligere til sygdommenes progression. Der mangler kliniske studier, som kan belyse de underliggende mekanismer bag insulinresistens i hjernen, men sådanne studier rummer et betydeligt potentiale for at forbedre metabolisk kontrol og reducere risikoen for kognitiv dysfunktion ved T2D og andre metaboliske sygdomme.