Skip to main content

Insulinresistens og muskelfibertyper

Torben Østergård, stud.med. Esben Buhl, Sten A. Lund & Ole E. Schmitz
2. nov. 2005
010 min

Skeletmuskulaturen er et komplekst væv, som består af en varierende fordeling af funktionelt forskellige fibertyper. Den enkelte muskels overordnede egenskab, såvel metabolisk som kontraktionsmæssig, er et resultat af de enkelte muskelfibres særlige egenskaber samt af den relative fibertypefordeling i den pågældende muskel.

I det følgende gives der en kort oversigt over, hvad der i den enkelte muskel og muskelfiber er fundet at influere på de metaboliske egenskaber med speciel fokus på insulinvirkning.

Klassifikation og metaboliske egenskaber af muskelfibertyper

Traditionelt er inddelingen af muskelfibre i forskellige klasser sket på baggrund af fibrenes individuelle kontraktionsegenskaber, histokemiske ATPase-farvninger og forskellige enzymmarkører for henholdsvis aerob og anaerob metabolisme (Fig. 1). Baseret på dette inddeles muskelfibre almindeligvis i type I-fibre, som er karakteriseret ved at være makroskopisk røde, svært udtrættelige og slow-twitch-oxidative, type IIa-fibre som er makroskopisk røde og fast-twitch-oxidativ-glykolytiske (en intermediær muskelfiber) og endelig i type IIx-fibre (tidligere benævnt IIb-fibre, disse findes også i specielle muskler hos mennesket som fx i øjet og i larynxmusklerne), som er makroskopisk hvide og har en fast-twitch-glykolytisk fænotype (1). Det er velkendt, at røde muskelfibre har et stort myoglobinindhold og et stort mitokondrieantal og samtidig besidder en stor oxidativ kapacitet mht. forbrænding af fedtsyrer og glukose. I modsætning hertil har hvide muskelfibre et lavere oxidativt potentiale. Endelig varierer insulinfølsomheden hos de tre hovedtyper af muskelfibre. Type I-fibre er kendetegnet ved den højeste insulinfølsomhed, type IIa-fibre er intermediære, og type IIx-fibre er karakteriseret ved den laveste insulinfølsomhed. De metaboliske egenskaber for de enkelte fibre er påvirkelige af fysisk aktivitet og kan variere afhængig af, hvilken muskel der undersøges, men oversigtsmæssigt er fibrene karakteriseret som beskrevet.

I dag inddeles muskelfibre i skeletmuskulaturen hos mennesker oftest efter ekspressionen af forskellige isoformer af den tunge kæde i myosinmolekylet (myosin heavy chain isoformes) i tre hovedgrupper: MHC I, MHC IIa og MHC IIx, der principielt svarer til henholdvis type I-, type IIa- og type IIx-muskelfibre (Fig. 2). Som det ses i både Fig. 1 og Fig. 2 udtrykkes der mere end en MHC-isoform i visse fibre. Denne koekspression forekommer i de fleste muskler, men kun i et fåtal af fibrene hos unge og midaldrende personer, hvorimod det hos helt gamle mennesker er væsentlig mere almindeligt forekommende.

Insulinvirkning og skeletmuskulaturens sammensætning

I den insulinstimulerede tilstand er skeletmuskulaturen ansvarlig for den væsentligste del af kroppens glukosemetabolisme. De respektive metaboliske egenskaber i de tre typer af muskelfibre synes derfor logisk at kunne komme til udtryk ved forskelle i den relative sammensætning af fibertyperne i kroppens muskelgrupper. Skeletmuskulaturen hos mennesker er karakteriseret ved stor individuel variation i forholdet mellem de tre typer muskelfibre, idet relativt mange personer har enten en meget høj fraktion af type I-fibre eller en meget lav fraktion af type I-fibre. Både i dyrestudier og i studier med mennesker har man undersøgt forholdet mellem fordelingen af fibertyper og muskulaturens insulinfølsomhed, og man har i mange tilfælde påvist en invers sammenhæng mellem andelen af glykolytiske type IIx-fibre og musklens insulinfølsomhed og en positiv korrelation mellem andelen af type I-fibre, kapillærtætheden og insulinfølsomheden. Disse forhold er hyppigst undersøgt i vastus lateralis quadriceps femoris og kan ikke sikkert siges at være gældende for de øvrige muskelgrupper. Trods dette og studier, som ikke har kunnet genfinde den ovennævnte sammenhæng, er der holdepunkt for, at både afstanden fra kapillæret til muskelcellen og selve fibertypen spiller en rolle for muskelcellens insulinfølsomhed (3).

Adipositas og type 2-diabetes

Personer med adipositas og i særdeleshed type 2-diabetes udviser generelt en nedsat insulinvirkning (insulinresistens) i skeletmuskulaturen. Spørgsmålet er, om dette delvist kan forklares ved, at personer med adipositas og/eller type 2-diabetes har en højere andel af insulinresistente type IIx-fibre end insulinfølsomme type I-fibre. I litteraturen er der fortsat modstridende rapporter om fibersammensætningen i personer med type 2-diabetes og adipositas, og emnet er endnu ikke overbevisende dokumenteret.

Mens det stadig er kontroversielt, om der er forskelle i sammensætningen af fibertyperne hos disse grupper, er der konsistent vist reduceret insulinvirkning i muskulaturen. Den nedsatte insulinfølsomhed i muskulaturen har en veldokumenteret korrelation til reduceret aktivitet af oxidative enzymsystemer og øget aktivitet af glykolytiske enzymsystemer (4). På baggrund af dette har fokus i de seneste år været rettet mod at beskrive, hvad der i de enkelte muskelfibre betinger forskelle i insulinfølsomheden, og nyere studier har understøttet, at den nedsatte oxidative kapacitet, som findes hos fx personer med adipositas og type 2-diabetes, kan relateres til nedsat oxidativ kapacitet i de enkelte muskelfibre (5). Som det gennemgås nedenfor, er der evidens for flere karakteristika i skeletmuskelfibren, som har betydning for oxidativ kapacitet og insulinvirkning.

GLUT4-indhold og muskelfibre

GLUT4 er betegnelsen for den vigtigste glukosetransportør vedrørende den insulinstimulerede glukosetransport i skeletmuskulaturen hos mennesker. At dette protein skulle være forskelligt udtrykt i de respektive fibertyper støttes til dels af fund fra undersøgelser af skeletmuskulaturen hos mennesker. Blandt andet viser nyere studier af individuelle muskelfibre, at GLUT4-indholdet er større i type I-fibre end i fast-twitch-fibrene. Forskellene er dog små (15%), og der er ikke fundet nogen forskel mellem type IIa- og IIx-fibre. Muligvis er GLUT4-indholdet i den enkelte muskelfiber i højere grad relateret til musklens aktivitetsmønster end til fibertypen som sådan. Forskningen på skeletmuskulaturen hos mennesker giver endnu ikke et fuldstændig entydigt billede af dette emne, og sammenfattet må det konkluderes, at associationen mellem fibertypekompositionen og GLUT4-proteinekspressionen endnu ikke er afdækket (6, 7).

Fibertypespecifikke forskelle i den intracellulære insulinsignalkaskade

En fibertypeafhængig forskel i insulinfølsomhed er endvidere undersøgt i relation til intermediater i insulinsignalveje n. Det er på rottemuskler vist, at oxidative muskler udviser det største respons som følge af stimulering med insulin. Dette gælder for alle intermediaterne i signalkaskaden, idet mængden af fosforyleret insulinreceptorsubstrat (IRS)-1/IRS-2, aktiviteten af insulinreceptorsubstratbundet phosphatidylinositol (PI)-kinase og mængden af fosforyleret proteinkinase (pK)-B var højere i oxidativ end i glykolytisk muskulatur. Også totalproteinekspressionen af p85-komponenten i PI3-kinasen og pKB var højere i oxidativ muskulatur end i glykolytisk muskulatur. Disse fund underbygger en fibertypeafhængig insulinfølsomhed til fordel for oxidativ, rød muskulatur (8).

GLUT4-indhold og GLUT4-translokation ved type 2-diabetes

Skeletmuskulatur hos type 2-diabetikere er vist at have en defekt i den insulinafhængige glukoseoptagelse. Denne defekt kan relateres til, at disse patienter ikke er i stand til at flytte så mange GLUT4-proteiner ud på celleoverfladen som respons på insulinstimulering som raske kontrolpersoner er. Dette til trods for, at type 2-diabetisk muskulatur er vist at have et normalt indhold af GLUT4. I et nyere studie er der dog ud over en nedsat fraktion af type I-fibre påvist en fibertypespecifik defekt i ekspressionen af GLUT4-protein i skeletmuskulaturen fra type 2-diabetikere (9). Indholdet af GLUT4 i de insulinsensitive slow-twitch-fibre hos type 2-diabetikere var signifikant nedsat sammenlignet med både raske og overvægtige kontrolpersoner og forekommer at være involveret i den nedsatte insulinvirkning, som ses i insulinresistent muskulatur (7).

Lipidindhold i membranen

Sammensætningen af muskelcellemembranens fosfolipider med hensyn til forholdet mellem mættede og umættede fedtsyrer i strukturen kan påvirke membranens og dermed potentielt cellens metaboliske egenskaber. Eksempelvis vil en øget andel af umættede fedtsyrer i membranstrukturen ændre de fysiokemiske egenskaber i retning af nedsat viskositet og mindre stivhed i membranen, hvilket har en positiv betydning for bl.a. receptorers interaktion med hinanden og dermed overførslen af signaler, næringsstoffer mv. gennem membranen, men det har derudover også en positiv effekt på cellens insulinfølsomhed. Ikke blot hos dyr, men også hos mennesker er der fundet en stærk positiv korrelation mellem mængden af langkædede polyumættede fedtsyrer i membranen og muskelfibrens insulinfølsomhed. Lipidsammensætningen er under indflydelse af livsstilsfaktorer såsom kost og motion, men den er også afhængig af etnisk oprindelse og den genetiske konstitution.

Lipidstrukturen i membranen udviser endvidere fibertypespecifikke forskelle. Mængden af polyumættede fedtsyrer er højere i de mest insulinfølsomme fibre, type I- og type IIa-fibre end i de mindre følsomme type IIx-fibre. Mulige forklaringer på effekten af membranens lipidkomposition på insulinvirkningen i muskelcellen er ændringer i »fluiditet« og dermed aktivitet af membranbundne enzymsystemer og iontransportsystemer samt ændringer i glukosetransportørers funktion (10).

Muskelfibertyper og intramuskulært fedt

Den intramuskulære ophobning af lipider i form af triacylglyceroler har en klar korrelation til insulinvirkningen i muskulaturen og er i nogle studier vist i højere grad at være bestemmende for den perifere insulinfølsomhed end andre mål for overvægt (BMI, hofte-talje-ratio etc.). Oplagring af triglycerid i muskelceller er øget hos personer med adipositas og type 2-diabetes samt hos raske førstegradsslægtninge til personer med type 2-diabetes og er korreleret til graden af insulinresistens. Årsagen kunne være en nedsat oxidativ evne og have baggrund i reduceret mitokondrieindhold eller -funktion i muskulaturen (11). Formentlig skyldes den reducerede insulinfølsomhed og oxidative evne samt øgningen af triglyceridindholdet hos personer med type 2-diabetes og adipositas ændringer inden for hver fibertype og ikke i så høj grad ændringer i fibertypefordelingen (5).

Hvor triglyceridmængden i hele muskelgrupper er negativt korreleret til insulinfølsomheden, er det sådan på muskelfiberniveau, at de mest insulinfølsomme fibre, type I-fibre har et højere indhold af triglycerid end de mindre insulinfølsomme type IIa- og type IIx-fibre. Endvidere øger motion både triglyceridindholdet og insulinfølsomheden i fibrene. Dette forekommer umiddelbart modsætningsfuldt i relation til fundet af en øget mængde intracellulært triglycerid i forbindelse med nedsat insulinvirkning hos adipøse og type 2-diabetikere, men det illustrerer blot vigtigheden af at relatere muskelfibrenes indhold af triglycerid til fibrenes oxidative evne og afspejler muligvis blot type I-fibres og trænede muskelfibres øgede kapacitet for fedtsyreoxidation. En øget mængde triglycerid i muskelfibre, der er i stand til at forbrænde det, er altså ikke ensbetydende med nedsat insulinfølsomhed.

PPAR-gamma-systemet i skeletmuskulaturen

Den nye stofgruppe, thiazolidinedionerne (TZD), hvorunder foreløbigt to produkter er registreret i Danmark (pio- og rosiglitazon), virker ved aktivering af den nukleære receptor og transkriptionsaktivator peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR). Der er beskrevet to varianter af denne receptor, som hos mennesker har betydning for lipidstofskiftet og insulinfølsomheden, PPAR-a og PPAR-γ. PPAR-γ findes hovedsageligt i fedtvæv, hvor stimulering af receptoren medfører adipocytdifferentiering samt sekvestrering af lipid i adipocytten, hvilket formentlig påvirker insulinfølsomheden i andre perifere væv. PPAR-γ findes endvidere i muskelvæv - dog kun ca. 5% eller mindre i forhold til mængden i fedtvæv, men på trods af dette har en stimulering af PPAR-γ-receptoren i muskulaturen formentlig en direkte effekt på glukose- og lipidmetabolismen i muskelcellerne. Det er ydermere rapporteret, at PPAR-γ-ekspressionen er forøget i insulinresistente tilstande og derfor muligvis kunne have betydning for muskulaturens evne til glukoseomsætning og dermed graden af insulinfølsomhed.

Konklusion og perspektiver

Der er evidens for, at en række faktorer (GLUT4-indhold, intermediater i insulinsignalkaskaden, membranlipidkomposition osv.) hver især formentlig har betydning for insulinvirkningen i skeletmuskulaturen og kan variere med de enkelte muskelfibertyper. Konstitutionelt er der forskel på, hvordan de anførte faktorer er udtrykt i det enkelte individ, men forskningen har også vist, at man især ved fysisk aktivitet kan påvirke de fleste, hvis ikke alle, beskrevne komponenter i en gunstig retning med hensyn til insulinvirkning. Dette er dog kun en af flere positive effekter, som motion har på organismen i forbindelse med glukosemetabolismen. Umiddelbart giver disse fund en bedre forståelse af de virkninger, som fysisk aktivitet har i organismen, hvilket eksempelvis kan bruges i behandlingen af insulinresistenstilstande såsom type 2-diabetes og adipositas. Derudover vil yderligere viden på dette område uden tvivl bidrage til at afdække ikke blot fysiologiske aspekter vedrørende muskelmetabolisme, men også til at kortlægge patofysiologiske mekanismer bag udvikling af insulinresistens og endeligt medvirke til at skræddersy fremtidige farmakologiske interventioner (Boks 1).

Reprints: Torben Østergård, medicinsk-endokrinologisk afdeling M, Århus Kommunehospital, Nørrebr ogade 42-44, DK-8000 Århus C.

E-mail: oest@dadlnet.dk

Antaget den 27. februar 2002.

Århus Kommunehospital, medicinsk-endokrinologisk afdeling M, og

Aarhus Universitet, Farmakologisk Institut.

Referencer

  1. Pette D, Peuker H, Staron RS. The impact of biochemical methods for single muscle fibre analysis. Acta Physiol Scand 1999; 166: 261-77.
  2. Klitgaard H, Zhou M, Schiaffino S, Betto R, Salviati G, Saltin B. Ageing alters the myosin heavy chain composition of single fibres from human skeletal muscle. Acta Physiol Scand 1990; 140: 55-62.
  3. Kriketos AD, Pan DA, Lillioja S, Cooney GJ, Baur LA, Milner MR et al. Interrelationships between muscle morphology, insulin action, and adiposity. Am J Physiol 1996; 270: R1332-9.
  4. Simoneau JA, Kelley DE. Altered glycolytic and oxidative capacities of skeletal muscle contribute to insulin resistance in NIDDM. J Appl Physiol 1997; 83: 166-71.
  5. He J, Watkins S, Kelley DE. Skeletal muscle lipid content and oxidative enzyme activity in relation to muscle fiber type in type 2 diabetes and obesity. Diabetes 2001; 50: 817-23.
  6. Daugaard JR, Richter EA. Relationship between muscle fibre composition, glucose transporter protein 4 and exercise training: possible consequences in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Acta Physiol Scand 2001; 171: 267-76.
  7. Ryder JW, Gilbert M, Zierath JR. Skeletal muscle and insulin sensitivity: pathophysiological alterations. Front Biosci 2001; 6: D154-63.
  8. Song XM, Ryder JW, Kawano Y, Chibalin AV, Krook A, Zierath JR. Muscle fiber type specificity in insulin signal transduction. Am J Physiol 1999; 277: R1690-6.
  9. Gaster M, Staehr P, Beck-Nielsen H, Schrøder HD, Handberg A. GLUT4 is reduced in slow muscle fibers of type 2 diabetic patients: is insulin resistance in type 2 diabetes a slow, type 1 fiber disease? Diabetes 2001; 50: 1324-9.
  10. Storlien LH, Pan DA, Kriketos AD, O'Connor J, Caterson ID, Cooney GJ et al. Skeletal muscle membrane lipids and insulin resistance. Lipids 1996; 31 (suppl): S261-S265.
  11. Kelley DE, Goodpaster BH. Skeletal muscle triglyceride. An aspect of regional adiposity and insulin resistance. Diabetes Care 2001; 24: 933-41.
Der er i øjeblikket tekniske problemer med at vise kommentarer på Ugeskriftets artikler. Vi arbejder på sagen