Content area

|
|

Insulinresistens: organmanifestationer og cellulære mekanismer

Forfatter(e)
Henning Beck-Nielsen






Insulinresistens er et centralt begreb i forståelsen af det metaboliske syndrom. Ved klinisk insulinresistens forstår man normalt nedsat insulinmedieret glukoseoptagelse i skeletmuskulatur, men det viser sig, at ikke alene skeletmuskulatur kan blive insulinresistent, også lever- og fedtceller udviser insulinresistens hos personer med metabolisk syndrom, specielt hvis disse er hyperglykæmiske. I helt nye undersøgelser antydes det også, at endotelcellerne i sig selv kan blive insulinresistente, hvilket resulterer i nedsat blodgennemstrømning og øget perifer modstand. Insulinresistens kan ud over hyperglykæmi inducere dyslipidæmi (øget plasma-frie fede syrer [FFA], øget plasmatriglycerid, nedsat plasma-HDL) og arterial hypertension. Faktorer som alle disponerer til arteriosklerose og akut iskæmisk syndrom. Specielt abdominal fedme synes at kunne medføre den insulinresistens, som karakteriserer personer med metabolisk syndrom. Mekanismen synes at kunne være en intracellulær akkumulering af acyl-CoA (fedtsyrer i cytoselen) og triglycerid. Men også en øget produktion af peptider fra fedtvævet som TNF- α og nedsat produktion af adiponectin kan spille en rolle. Hvordan FFA og triglycerider samt de nævnte peptider inducerer insulinresistens på cellulært niveau og resulterer i nedsat glukosetransport og intracellulær glukosemetabolisme, er endnu ikke endelig afklaret. En ændring i insulinsignalkaskaden er en mulighed, men resultaterne er endnu ret modstridende. En anden mulighed er naturligvis, at acyl-CoA intervenerer med genekspression og fosforylering af proteiner.

.

Insulinresistens er en af de helt centrale komponenter i det metaboliske syndrom og er ofte den primære defekt, som kan forklare udviklingen af de øvrige (1). Det er derfor vigtigt at forstå, hvad man mener med begrebet insulinresistens, og forklare, hvilke organer og væv der er involveret, samt at forstå de cellulære mekanismer som ligger bag. Kun herigennem kan vi gøre os håb om at forebygge og/eller behandle det metaboliske syndrom adækvat.

Det metaboliske syndrom, i den form som European Group for the Study of Insulin Resistence (EGIR) definerer det, er meget udbredt (2). I Europa har omkring 15% af personer med normal glukosetolerance syndromet (2). Personer med IGT eller manifest type 2-diabetes derimod viser noget højere prævalencer, nemlig hhv. omkring 50% og 80%. Når dertil lægges, at mortaliteten pga. kardiovaskulær sygdom er fire gange øget hos personer med metabolisk syndrom i forhold til resten af befolkningen, kan det undre, at dette syndrom endnu ikke rigtig har fundet en placering i det diagnostiske univers. Således har man endnu ikke tildelt metabolisk syndrom et diagnosenummer. Ligesom det kan undre, at man i forebyggelsessammenhæng stadig tøver med at intervenere over for personer med metabolisk syndrom (3).

Hvad forstår man ved insulinresistens?

Insulinresistens kan meget generelt, men lidet operationelt, defineres som en situation, hvor den målte effekt af insulin på den valgte parameter er lavere end den, man sædvanligvis finder i en normal population.

Hvor lav skal insulineffekten så være, før man taler om insulinresistens? I WHO besluttede man, at en værdi, som ligger i den nederste kvartil for populationen, er patologisk (4). Denne grænse svarer interessant nok meget godt til grænsen mellem personer med en normal glukosetolerance og personer med type 2-diabetes. Insulinresistens in vivo bestemmes ved hjælp af den euglykæmiske hyperinsulinæmiske clamp-teknik, som stadig er guldstandarden (5) (Fig. 1). Hvis M-værdien, dvs. glukoseoptagelsen per kg fedtfri masse ved en høj fysiologisk insulinværdi (ofte omkring 300-500 pmol/l), ligger under 25%-kvartilen, er en person per definition insulinresistent. Ved clamp måler man den insulinmedierede glukoseoptagelse, hvilket for 80%'s vedkommende skyldes glykogendeponering i skeletmuskulaturen. Derfor sættes der ofte in vivo lighedstegn mellem insulinresistens og nedsat insulinmedieret glykogensyntese (6). I daglig klinik er clamp-undersøgelser naturligvis ikke håndterlige, derfor anvendes der ofte surrogatmål, hvoraf fasteplasmainsulin er det bedste. Hos ikkediabetikere korrelerer fasteinsulin med insulinmedieret glukoseoptagelse målt med clamp-metoden med en r-værdi omkring 0,7 (2). Med et insulin-assay med høj sensitivitet og specificitet har vi fundet, at grænseværdien for den øvre kvartil ligger på 55 pmol/l - dvs. grænsen for insulinresistens. Med samme assay vil normalpersoner have en fasteinsulinværdi på 18-77 pmol/l. Fasteplasmainsulin anvendes endnu ikke meget i kliniske undersøgelser som risikofaktor, men synes at være egnet hertil.

  • Insulinresistens synes at have en central ætiologisk betydning for udvikling af det metaboliske syndrom.

  • Klinisk insulinresistens defineres sædvanligvis gennem en euglykæmisk hyperinsulinæmisk clamp-undersøgelse, dvs. som nedsat insulinmedieret glukoseoptagelse i skeletmuskulaturen.

  • I daglig klinik synes fasteplasmainsulin at kunne anvendes som et surrogatmål for insulinresistens specielt hos personer med normoglykæmi.

  • Miljøfaktorer som fx medfører abdominal fedme synes at spille en helt afgørende rolle for udvikling af insulinresistens.

  • Både lever- og fedtvæv synes også at være insulinresistente hos personer med metabolisk syndrom, som resulterer i bl.a. en aterogen lipidprofil med høj plasma-FFA, høj plasmatriglycerid og nedsat plasma-HDL-kolesterol.

Muskelvævet er ikke det eneste væv (organ), som kan være insulinresistent (7). Derfor er insulinresistens ikke blot et simpelt spørgsmål om nedsat insulinmedieret glukoseoptagelse i skeletmuskulatur, men et multifacetteret fænomen, som viser sig at øge risikoen for kardiovaskulær sygdom mærkbart (7). Sammenhængen mellem insulinresistens og associeret dyslipidæ mi, hypertension, hyperkoagulabilitet og arterioskleroser er mangfoldige og komplekse. Lad os derfor kigge nærmere på de enkelte insulinresistente organer/væv og de mekanismer, som forklarer insulinresistens på cellulært niveau, og som lænker defekterne sammen i en fælles patogenetisk enhed - det metaboliske syndrom. Et syndrom som medvirker til udvikling af ikke blot type 2-diabetes, men også mange tilfælde af kardiovaskulær sygdom. Det er oplagt, at dyslipidproteinæmi, hypertension, hyperkoagulabilitet og hyperglykæmi i sig selv har en skadelig effekt på det kardiovaskulære system, men spørgsmålet er, om dette system (endotelceller og kardiocytter etc.) i sig selv kan være insulinresistente.

Et andet spørgsmål er, om insulinresistens er genetisk bestemt eller sekundær til miljømæssige faktorer eller begge dele. Dette vil blive diskuteret andetsteds i dette temanummer, men det er vigtigt at understrege, at insulinresistens oftest har sammenhæng med fedme og her kan opfattes som et sekundært fænomen, sekundært til specielt de høje plasma-FFA-værdier, som kendetegner fede personer, og også til peptider, der er secerneret i fedtcellerne.

Insulinresistens i skeletmuskulatur

Skeletmuskulatur er det væv, som er bedst undersøgt, når det gælder insulinresistens. Den nedsatte insulinmedierede glukoseoptagelse skyldes som nævnt væsentligst nedsat glykogensyntese. Indholdet af glykogen er da også nedsat (Fig. 2), hvorimod den non-oxidative glykolyse er normal eller kompensatorisk øget (8). Den oxidative glykolyse - dvs. glukoseoxidationen (målt ved euglykæmi) - er kun nedsat hos patienter med hyperglykæmi (type 2-diabetes), mens insulinresistens hos adipøse personer med normal blodglukose har normal glukoseoxidation.

Årsagen til den nedsatte insulinmedierede glykogensyntese synes at være en nedsat glykogensyntaseaktivitet og nedsat translokation af glukosetransportør 4 (GLUT4) fra den intracellulære pool til cellemembranen (9, 10). Om disse to defekter i skeletmuskulaturen hos insulinresistente personer har den samme årsag eller er sekundære til hverandre, diskuteres stadig. Begge er til stede i dyrkede muskelceller fra type 2-diabetikere, hvilket indikerer, at defekterne kunne være genetiske, men FFA synes også at kunne inducere begge defekter både in vivo og in vitro. Således er der en negativ korrelation mellem mængden af Acyl-CoA og triglycerid i muskelcellerne på den ene side og glukosetransport og glykogensyntaseaktivitet på den anden side (Fig. 2) (8, 11). Øget fedtmasse og fedtindtagelse vil således kunne inducere insulinresistens!

Store insulinresistente fedtceller fremviser en øget lipolyse (alternativ nedsat optagelse af FFA, en medvirkende årsag som ikke er tilstrækkelig undersøgt), hvilket medfører, at fede mennesker har høje FFA-værdier i plasma (12). FFA optages i muskelceller parallelt med koncentrationen i plasma, hvorfor høje FFA-værdier fører til øget intracellulær koncentration af Acyl-CoA og triglycerid (8) (Fig. 2). De høje koncentrationer af frie fede syrer medfører en øget optagelse af disse i leveren og en heraf følgende øget dannelse af lipoproteiner, som frigives i store mængder til blodbanen (bl.a. fordi leveren er insulinresistent). Lipoproteinerne vil ud over at skade karvæggen føre til en øget optagelse i muskelcellerne. Der opstår en situation, hvor fedtcellerne og leveren spiller pingpong med hinanden (7). Pingpongboldene er FFA og lipoproteiner - en high turnover-tilstand. Vi ved ikke, hvordan fedtsyrerne og evt. triglycerider i muskelceller påvirker insulinsensitiviteten, men der kan opstå en substratkonkurrence mellem fedt- og glukoseforbrændingen hos normoglykæmiske personer. Ved høje FFA-værdier i plasma nedsættes glukoseforbrændingen således (Randles cyklus), mens hyperglykæmi medfører nedsat fedtforbrænding, som tenderer til aflejring af triglycerid i muskelcellerne (omvendt Randles cyklus) (13). I øjeblikket foregår der en udtalt forskning i de faktorer, som regulerer stofskiftet intracellulært, specielt skiftet fra glukose til fedtforbrænding og omvendt. Malonyl-CoA er en af de oplagte kandidater, som er bragt på banen, og nye undersøgelser viser da også, at malonyl-CoA er øget i skeletmuskulaturen hos personer med type 2-diabetes, hvilket resulterer i nedsat fedtoxidation og deponering af triglycerider (14) (Fig. 3).

En forklaring på den nedsatte glukosemetabolisme er en hæmning af insulins virkningsmekanisme. Insulinsignalkaskaden i skeletmuskulatur er efterhånden ret godt beskrevet (Fig. 4), men overraskende nok er resultaterne af undersøgelser af nøgleproteiner i signalkaskaden ofte modstridende, idet nogle finder normale forhold, mens andre finder både øget og nedsat aktivitet. Aktiveringen af insulinreceptortyrosinkinasen (IRTK) er blevet beskrevet som både normal og nedsat i skeletmuskulatur hos type 2-diabetes-patienter, mens man har fundet insulinreceptorsubstrat, der er asssocieret til fosfatidylinositol-3-kinase (IRS-PI-3K)-aktiviteten, nedsat i tre studier (15-17). I to af disse studier var de anvendte insulinværdier ufysiologisk høje, mens man i det tredje studie fandt samme aktivitet hos fede personer med og uden diabetes.

Man har fundet proteinkinase B eller Akt (PKB)-fosforyleringen eller -aktiviteten nedsat i inkuberede muskelstrips in vitro, mens man i in vivo-biopsier har fundet samme aktivitet som hos normale (16, 18). I alle disse studier var diabetikerne hyperglykæmiske, mens vi i et nyt studie, hvor glukose- og plasma-FFA-værdierne var normaliserede gennem insulininfusion natten over ikke fandt ændringer i de insulinstimulerede aktiviteter for IRKT, IRS-associeret PI-3-K og PKB (19). De forandringer, som man fandt i de førstnævnte studier, kunne derfor være sekundære til metaboliske ændringer såsom højt plasmaglukose og FFA. Det er således uafklaret, om der er primære defekter i insulinsignalkaskaden, som kan forklare insulinresistensen i skeletmuskulatur (20). Man kan derfor af gode grunde spørge sig selv, om den beskrevne insulinkaskade er den eneste, eller om der er andre endnu ikke beskrevne signalveje. Det sidste kan meget vel være tilfældet, idet fx aktivering af glykogensyntasen kan ske uden om IRS-1.

Konklusion

Insulinresistens i skeletmuskulatur er udtalt hos fede personer og specielt hos fede type 2-diabetikere. Defekten synes at være specielt lokaliseret til glykogensyntesen og glukosetransporten. Disse forandringer i glykogensyntaseaktiviteten og i GLUT-4-translokationen synes at være delvist genetisk betingede, men de mest markante forandringer synes at kunne forklares ved en øget optagelse og deponering af frie fede syrer i skeletmuskulaturen. Om disse fedtsyrer udfører deres effekt gennem en ændring af insulinsignalkaskaden er endnu uvist.

Insulinresistens i leveren

Dette tema har været diskuteret en del igennem de seneste 20 år, men desværre har resultaterne været præget af store metodologiske problemer med måling af leverens glukoseproduktion in vivo (21). Dette skyldes ikke alene problemer ved anvendelsen af tracerteknologien til estimering af hepatisk glukoseproduktion (HGP), men også, at HGP allerede er omkring 60% supprimeret ved fysiologiske insulinkoncentrationer (22). Fasteniveauer af både insulin og glukose i plasma vil således påvirke HGP-værdierne og gøre sammenligninger vanskelige. Imidlertid har man i nye undersøgelser bl.a. fra vort laboratorium vist, at dosis-respons-kurven for suppression af HGP hos type 2-diabetikere er højreforskudt som udtryk for nedsat insulinsensitivitet, mens Vmax (fu ld suppression hos HGP) ikke var ændret (Fig. 1) (5). Denne nedsatte insulinsensitivitet synes at skyldes både nedsat direkte effekt af insulin på glykogenolysen, men også en indirekte effekt, der er forårsaget af insulinresistens i fedtvæv, der medfører øget FFA-tilbud til leveren, som igen stimulerer glykoneogenesen (5).

Insulins effekt på leveren øges specielt gennem hæmning af glykogenolysen, mens selve glukosetransporten er insulinuafhængig. Insulin har dog effekt på glukoseoptagelse i leveren gennem en stimulation af glykogensyntesen. De cellulære mekanismer er kun delvis beskrevet, og årsagen til insulinresistens kendes derfor ikke, men synes ikke at være af genetisk oprindelse. Leveren synes også hos insulinresistente personer at kunne leve op til det, som er leverens fornemste rolle, nemlig at tilfredsstille periferien, specielt CNS og skeletmuskulaturen, med glukose. HGP øges let i insulinresistente tilstande, hvilket kan ses som en kompensatorisk foreteelse sekundært til den nedsatte insulinmedierede glukoseoptagelse i periferien. Kompensationen består i en øgning af den glukosemedierede glukoseoptagelse. Insulinresistens resulterer også som ovenfor nævnt i en øget sekretion af lipoproteiner, hvilket måske er den alvorligste konsekvens af insulinresistens i leveren.

Konklusion

Insulinresistens i leveren spiller en mindre rolle for leverens glukoseproduktion, men synes at resultere i en øget sekretion af lipoproteiner.

Insulinresistens i fedtvæv

Fedtvævs rolle i organismen er at deponere fedt og frigive dette til forbrænding under faste eller ved fysisk aktivitet. De fleste insulinresistente personer er karakteriseret ved fedme enten i form af en øget fedtmasse generelt eller ved en øget mængde intraabdominalt fedt. Fedtcellerne er også et aktivt endokrinologisk organ, som producerer en række peptider, som frigives i stigende mængde med stigende fedtcellestørrelse (12). Det gælder fx leptin, resistin, adiponectin og cytokiner som fx TNF-α. Disse peptider er alle blevet beskyldt for at kunne påvirke insulinvirkningen i muskelcellerne, men fedtcellernes største indflydelse på glukosemetabolismen synes dog at komme gennem frigørelsen af frie fede syrer, idet den hormonsensitive lipase i fedtcellerne også udviser insulinresistens, hvilket resulterer i øget frigørelse af FFA. Dette betyder, at specielt frigørelsen af fedtsyrer fra store fedtceller er øget, hvilket er baggrunden for det ovenævnte pingpongspil imellem fedt-, muskel- og leverceller (7). Alle fedtsyrer har ikke samme effekt, idet mættede fedtsyrer synes at være mere patogene end umættede. Derfor anbefales insulinresistente personer at spise umættet fedt i stedet for mættet fedt.

  • Hvilke cellulære mekanismer i skeletmuskulatur, som er ansvarlig for udvikling af insulinresistens, diskuteres stadig.

  • Akkumulering af acyl-CoA (esterifiseret FFA i cytolen) og triglycerider intracellulært synes at spille en afgørende rolle.

  • Om dette sker igennem påvirkning af insulinsignalkaskaden er heller ikke afklaret, idet der er holdepunkter både for og imod

  • En anden mulighed er, at øget fedtforbrænding og akkumulering påvirker glukoseomsætningen gennem substratkonkurrence, eller at acyl-CoA påvirker genekspressionen og fosforyleringen af signalproteiner.

  • Også peptider som TNF-a og adiponectin, der secerneres fra fedtceller og virker på muskelceller og måske også på leverceller, synes at kunne spille en afgørende patofysiologisk rolle for udvikling af insulinresistens.

Inden for de senere år har man udviklet nye lægemidler inden for glitazongruppen, som gennem en regulering af transkriptionsfaktoren PPAR-gamma på DNA-niveau kan stimulere fedtcelledifferentieringen, således at der udvikles små, insulinfølsomme fedtceller, mens de større insulinresistente fedtceller undergår apoptose (23). Dette medfører faldende FFA-værdier i plasma og øget insulinfølsomhed. Disse stoffer giver således nye muligheder i behandlingen af insulinresistente tilstande, men understøtter også hypotesen om FFA's skadelige effekt. Insulinresistens i store fedtceller sættes ofte i forbindelse med nedsat insulinsignal inde i cellen, men de cellulære mekanismer er endnu stort set uafklarede. De karakteristiske ændringer i lipoproteiner i plasma, der er associeret med insulinresistens i fedtcellerne, er øget triglycerid og lavt HDL-kolesterolniveau.

Konklusion

Øget fedtmasse med store insulinresistente fedtceller med øget lipolyse synes at være helt centralt placeret i patofysiologien til insulinresistens i muskel- og leverceller. Endvidere synes denne mekanisme i det mindste delvist at kunne forklare den aterogene lipidprofil, som karakteriserer insulinresistente organer. Peptider, der er secerneret fra fedtceller, synes også at spille en afgørende rolle, men dette kræver mere udforskning.

Insulinresistens i endotelceller

Personer med metabolisk syndrom fremviser en række metaboliske ændringer, som kan skade endotelcellen, nemlig dyslipidæmi, forhøjet blodtryk og hyperkoagulabilitet. Det er derfor oplagt, at disse personer har en øget risiko for udvikling af arteriosklerotiske hændelser, fx myokardieinfarkt (7), men spørgsmålet er, om dette er den eneste forklaring, eller om endotelcellen i sig selv også er insulinresistent. Personer med metabolisk syndrom har meget ofte arterial hypertension, hvilket skyldes både øget ekstracellulær væske og en øget perifer modstand. Dilatation af karrene (specielt arteriolerne) sker via frigivelse af metabolitter i endotelcellerne som fx nitrogenoxid (NO). NO dannes ved hjælp af enzymet NO-syntase, som reguleres af insulin. Dette enzym er beskrevet som værende insulinresistent hos personer med metabolisk syndrom (24). Hvis dette er tilfældet, kan insulinresistens i endotelcellerne medføre øget perifer modstand og derfor hypertension.

Insulinresistente personer har også ofte forhøjet plasminogenaktivatorinhibitor 1 (PAI-1)-koncentrationer i plasma, sandsynligvis pga. de kompensatorisk forhøjede insulinværdier (7). Forøgede PPAI-1-værdier medfører en øget koagulabilitet og derved en øget risiko for trombose.

Konklusion

Insulinresistens i endotelcellerne kan spille en afgørende rolle for den øgede kardiovaskulære risiko, som er forbundet med det metaboliske syndrom.

Samlet konklusion og perspektiver

Alle insulinsensitive organer synes at kunne blive insulinresistente, og derfor bliver det metaboliske syndrom så multifacetteret, som tilfældet er.

Fig. 5 viser naturhistorien for udvikling af det metaboliske syndrom og dets komponenter inkl. type 2-diabetes. Nogle personer er pga. genetisk insulinresistens, lav fødselsvægt (ikke omtalt specifikt i ovennævnte (25)) eller familære faktorer (social arv) disponeret for udvikling af metabolisk syndrom. Denne fænotype kommer dog kun til udtryk, hvis disse disponerede personer udsættes for den vestlige livsstil, fx fed mad og nedsat motion.

Syndromet kan vise sig tidligt med hurtigt udviklet adipositas, specielt akku

Reference: 
Ugeskr Læger 2002;164(16): 2130-5.
Blad nummer: 
Sidetal: 
5.- 2130
  1. Beck-Nielsen H, Groop L. Metabolic and genetic characterization of prediabetic states. Sequence of events leading to non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1994: 94: 1714-21.
  2. Beck-Nielsen H and the European Group for the study of Insulin Resistance (EGIR). General characteristics of the insulin resistance syndrome. Prevalence and heritability. Drugs 1999: 58 (suppl 1): 7-10.
  3. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsén B, Lahti K, Niessén M et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001; 24: 683-9.
  4. Alberti KGMM, Zimmet PZ, for the WHO consultation group. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Diabetes Med 1998; 15: 539-53.
  5. Staehr P, Hother-Nielsen O, Levin K, Holst JJ, Beck-Nielsen H. Assessment of hepatic insulin action in obese type 2 diabetic patients. Diabetes 2001; 50: 1-5.
  6. Beck-Nielsen H. Mechanisms of insulin resistence in non-oxidative glucose metabolism: the role of glycogen synthase. London: Freund Publishing House Ltd., 1998; 255-61.
  7. Ginsberg H. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Invest 2000; 106: 453-5.
  8. Levin K, Schroeder HD, Alford FP, Beck-Nielsen H. Morphometric documentation of abnormal intramyocellular fat storage and reduced glycogen in obese patients with type II diabetes. Diabetologia 2001; 44: 824-33.
  9. Damsbo P, Vaag A, Hother-Nielsen O, Beck-Nielsen H. Reduced glycogen synthase activity in skeletal muscle from obese patients with and without type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1999; 34: 239-45.
  10. Rothman DL, Shulman RG, Shulman GI. 31P nucleoar magnetic resonance measurements of muscle glucose-6-phosphate. J Clin Invest 1992; 89: 1069-75.
  11. Bronwyn A, Eliis AP, Lowy A, Furler S, Chrisholm D, Kraegen E et al. Long-chain acyl-CoA esters as indicators of lipid metabolism and insulin sensitivity in rat and human muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 279: E554-60.
  12. Richelsen B, Petersen SB, Rasmussen JM. Fedtvævet som et selvstændigt organ. Ugeskr Læger 2001; 163: 2913-7.
  13. Kelley DE, Simoneau JA. Impaired free fatty acid utilization by skeletal muscle in non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1994; 6: 2349-56.
  14. Bävenholm PN, Pigon J, Saha AK, Ruderman NB, Efendic S. Fatty acid oxidation and the regulation of malonyl-CoA in human muscle. Diabetes 2000; 49: 1078-83.
  15. Björnholm M, Kawano Y, Lehtihet M, Zierath JR. Insulin receptor substrate-1 phosphorylation and phosphatidylinositol 3-kinase activity in skeletal muscle from NIDDM subjects after in vivo insulin stimulation. Diabetes 1997; 46: 524-7.
  16. Kim YB, Nikoulina SE, Ciaraldi TP, Henry RR, Kahn BBN. Normal insulin-dependent activation of Akt/protein kinase B, with diminished activiation of phosphoinositide 3-kinase, in muscle in type 2 diabetes. J Clin Invest 1999; 104: 733-41.
  17. Cusi K, Maezono K, Osman A, Pendergrass M, Patti ME, Pratipanawatr T et al. Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase- and MAP kinase-mediated signaling in human muscle. J Clin Invest 2000; 105: 311-20.
  18. Krook A, Roth RA, Jian XJ, Zierath JR, Walberg-Henriksson H. Insulin-stimulated Akt kinase activity is reduced in skeletal muscle from NIDDM subjects. Diabetes 1998; 47: 1281-6.
  19. Meyer MM, Klevin K, Grimmsmann T, Beck-Nielsen H, Klein HH. Insulin signaling in skeletal muscle of subjects with or without Type 2-diabetes and first degree relatives of patients with the disease. Diabetologia 2002 (i trykken).
  20. Zierath JR, Krook A, Wallberg-Henriksson H. Insulin action and insulin resistance in human skeletal muscle. Diabetologi 2000; 43: 821-35.
  21. Hother-Nielsen O, Henriksen JE, Staehr P, Beck-Nielsen H. Labelled glucose infusate technique in clamp studes. Is precise matching of glucose specific activity important? Endocrinol Metab 1995; 2: 275-87.
  22. Cherrington A. Control of glucose uptake and release by the liver in vivo. Diabetes 1999; 48: 1198-214.
  23. Schmitz O, Brock B, Madsbad S, Beck-Nielsen H. Thiazolidinedioner - en ny klasse af orale antidiabetika. Ugeskr Læger 2001; 163: 1-6.
  24. Laakso M, Edelman SV, Brechtel G, Baron AD. Decreased effect of insulin to stimulate skeletal muscle blood flow in obese man. J Clin Invest 1990; 85: 1844-52.
  25. Poulsen P, Kyvik K, Vaag A, Beck-Nielsen H. Heritability of type II diabetes mellitus and abnormal glucose tolerance: a population-based twin study. Diabetologia 1999; 42: 139-45.

Right side

af Susanne Backman Nøhr | 04/10
3 kommentarer
af Stephan Alpiger | 03/10
1 Kommentar
af Lars Søgaard-Jensen | 03/10
1 Kommentar
af Simon Hjerrild | 03/10
7 kommentarer
af Bodil Jessen | 01/10
5 kommentarer
af Elo Aagaard Rasmussen | 01/10
1 Kommentar
af Jesper Peter Schou | 30/09
2 kommentarer
af Simon Graff | 27/09
2 kommentarer
af Jonathan Dahl | 26/09
1 Kommentar
af Claus Rasmussen | 23/09
1 Kommentar