Invasiv neuromodulation for kroniske smertetilstande

Kroniske smerter, herunder kroniske nervesmerter, udgør en betydelig behandlingsmæssig udfordring [1, 2] og en massiv samfundsøkonomisk belastning. I en rapport fra Sundhedsstyrelsen fra 2020 noteres en forekomst af selvrapporterede kroniske smerter i Danmark stigende fra 19% i 2000 til 29% i 2017, svarende til næsten 1,3 mio. danskere over 16 år [3]. I et studie fra Sverige fra 2012 anslås det, at samfundsudgiften for patienter med diagnoser relateret til kroniske smerter er 32 mia. euro pr. år [4].

Neuromodulation eller neurostimulation er en overordnet betegnelse for en række terapiformer, hvormed man søger at påvirke specifikke nervestrukturer ved brug af elektriske impulser [5]. Fokus for denne artikel er behandling for kroniske smerter med invasiv neuromodulation; der beskrives således ikke transkutan elektrisk nervestimulation, transkraniel magnetstimulation eller terapiformer, der vanligvis ikke har smerter som indikation (vagus- og sakralnervestimulation samt deep brain stimulation etc.).

Brugen af elektricitet til behandling af smerter blev første gang beskrevet for knap 2.000 år siden af den romerske læge Scribonius Largus (der foreskrev elektriske rokker som behandling af både gigt og hovedpine!), og gennem historien er der talrige eksempler på mere eller mindre succesfulde forsøg på at behandle smerter med elektrisk strøm [6].

Melzack & Walls gate control theory fra 1965 [7] leverede det første teoretiske fundament for brugen af elektriske impulser i smertebehandling, og de grundlæggende principper for det, der i dag kendes som rygmarvsstimulation (spinal cord stimulation (SCS)) [8] og perifer nervestimulation (PNS) [9] blev publiceret kort efter. De langsigtede kliniske erfaringer viste sig imidlertid skuffende, og først fra 1990’erne gjorde udvikling i udstyr, implantationsteknik og patientselektion, at området igen fik vind i sejlene.

Grundprincippet i invasiv neurostimulation til behandling af kroniske smerter er permanent implantation af en elektrode i umiddelbar relation til de nervestrukturer, der søges påvirket. Elektroden kobles typisk til en implanterbar pulsgenerator (IPG), der kan programmeres udefra via telemetri; ligheden med en gængs pacemaker har givet ophav til den folkelige betegnelse »smertepacemaker«.

Et fællestræk ved behandlingerne er, at de alle indebærer ganske høje startomkostninger og kræver rutinerede operatører, samt at der hos mange patienter kræves ret tæt samarbejde og opfølgning varetaget af højtspecialiseret personale. Et generelt princip er af samme grund, at patienterne for at komme i betragtning til invasiv neuromodulationsbehandling dels skal lide af vedvarende smertetilstande med en intensitet, der medfører meget betydeligt nedsat livskvalitet, dels først skal have gennemgået behandling med relevant konventionel (herunder farmakologisk) behandling, uden at der er opnået tilfredsstillende smertelindring. Desuden skal patienterne kognitivt og psykologisk være i stand til at deltage i en relativt kompleks behandling, hvori en patientstyret fjernbetjening spiller en væsentlig rolle.

Grundig præoperativ vurdering af patienterne er central, og det samme gælder informationen til patienterne. For de fleste patienter, som bliver henvist til neuromodulation, findes der oftest ikke andre uafprøvede behandlingsalternativer, og de kan derfor have en tendens til på samme tid at nære overdrevne forventninger til behandlingens effekt og negligere risikoen for komplikationer.

Til gengæld er behandlingerne overordnet reversible (implantatet kan fjernes igen) og kun yderst sjældent behæftet med alvorlige komplikationer. De kan således i udvalgte tilfælde og på de rette indikationer udgøre et behandlingstilbud til en særdeles svært belastet patientgruppe, der ikke sufficient kan behandles på anden vis.

ORGANISATION AF OMRÅDET I DANMARK

Invasiv neuromodulation til behandling af kroniske smerter er i Danmark en højtspecialiseret funktion, der er omfattet af Sundhedsstyrelsens specialevejledninger [10] for anæstesiologi (pkt. 13) og neurokirurgi (pkt. 25). Jf. specialeplanen udføres behandlingerne på fire centre ved universitetshospitalerne i Aarhus (AUH), Odense (OUH), Aalborg (AAUH) og København (RH). Organiseringen af behandlingen (og i nogen grad den praktiske udførelse) varierer fra center til center.

De tre vestdanske centre deltager alle i et fælles register (Neurizon Neuromodulation Database [11]), der indeholder detaljerede data for procedurer, komplikationer og implantater samt en lang række parametre for behandlingseffekt.

International Neuromodulation Society [12] og det nordiske selskab herunder, Nordic Neuromodulation Society [13] er det samlende faglige selskab for både klinik og forskning, men derudover er der nationale og internationale interessegrupper i de forskellige selskaber for både neurokirurgi, anæstesiologi og smertebehandling.

BEHANDLINGSFORLØB

Patienter henvises til vurdering for behandling med neuromodulation fra både smerteklinikker, hospitalsafdelinger (typisk neurologi og ortopædkirurgi) og primærsektoren. Som udgangspunkt skal patienterne have været vurderet og behandlet på en smerteklinik for at sikre, at al relevant behandling er gennemprøvet. Henvisningen skal indeholde præcise oplysninger om patientens smertesyndrom (diagnose, tidspunkt for debut, årsag, symptomer og udbredning), nuværende og tidligere smertebehandling samt relevant komorbiditet.

Hvis patienten vurderes som mulig kandidat til invasiv neuromodulationsbehandling, vil vedkommende blive indkaldt til forundersøgelse. Sygehistorien kortlægges, tidligere afprøvet behandling gennemgås, og patientens egnethed til invasiv neuromodulation vurderes. Efter forfatternes mening bør patienterne optimalt vurderes tværfagligt, herunder have foretaget psykologisk vurdering ved en smertepsykolog, men dette er ikke muligt ved alle danske centre, ej heller ved forfatternes eget. Der er ingen officielle retningslinjer for patientselektionen, selv om man i to større konsensuspapirer har forsøgt at kompensere herfor, hhv. fra Neuromodulation Appropriateness Consensus Committee [14] og fra en tværfaglig europæisk ekspertgruppe [15, 16].

Rygmarvsstimulation

SCS er den mest udbredte invasive neuromodulationsbehandling for smerter, både i Danmark og globalt. Behandlingsprincippet er elektrisk stimulation af rygmarvens bagerste, hvide substans (bagstrengen) via 1-2 elektroder (i særlige tilfælde op til fire) permanent implanteret i epiduralrummet [17] (Figur 1 og Figur 2).

Elektroden implanteres typisk ved et mindre kirurgisk indgreb i sedation; i nogle tilfælde vælges en såkaldt pladeelektrode implanteret via en hemilaminektomi i generel anæstesi. Korrekt placeret skal elektrodens elektriske felt fremkalde en summende fornemmelse i det smertevoldende område, men nyere stimulationsparadigmer (burst og HF10) har vist, at selve den bevidste opfattelse af disse paræstesier ikke er en forudsætning for behandlingsresultatet [18].

Virkningsmekanismen er endnu ikke fuldt afklaret, men er formentlig både på segmentalt/spinalt og cerebralt niveau [19, 20].

I Danmark opereres i størrelsesordenen 100 nye patienter om året, hvilket er ret få sammenlignet med resten af Nordvesteuropa. En del af forklaringen er behandlingens betydelige ressourceforbrug, både til højtspecialiseret personale (en del patienter kræver ganske tæt opfølgning) og til selve implantatet (80.000-130.000 kr. for et fuldt system).

Indikationerne er flere, men de primære er radikulære smerter (og i mindre grad lændesmerter) efter rygkirurgi, complex regional pain syndrome (CRPS), perifere nerveskader (traume, kirurgi, amputation) og behandlingsrefraktær angina pectoris. Sekundære indikationer omfatter f.eks. plexus-/rodavulsioner, fantomsmerter, diabetisk polyneuropati, perifer vaskulær insufficiens m.fl.

Succesraten ved behandlingen varierer, afhængigt af på hvilken indikation den udføres (visse tilstande responderer bedre end andre), og hvilke succeskriterier der tages udgangspunkt i (fald i smertescore, patientrapporteret gavn af behandlingen, spørgeskemadata etc.). Som en tommelfingerregel oplever ca. to tredjedele af patienterne ved de primære indikationer en betydelig smertelindring; færre ved de sekundære indikationer [20]. I en større dansk opgørelse blev 16% af patienterne i en blandet kohorte af patienter med SCS permanent eksplanteret igen [21], hvilket svarer ganske godt til internationalt publicerede tal.

Komplikationerne omfatter lokal infektion, durapunktur, elektrodeskred og udstyrssvigt, i meget sjældne tilfælde nerve-/medullatraume, epiduralt hæmatom og infektion i centralnervesystemet. Desuden er ikke alt det tilgængelige udstyr til SCS MR-kompatibelt, hvilket kan begrænse eller forhindre patienternes adgang til MR-diagnostik.

Alle fire danske centre modtager henvisninger af patienter til SCS.

Dorsalrodsgangliestimulation

Dorsalrodsgangliestimulation (DRG), bygger på implantation af 1-4 små elektroder i umiddelbar nærhed af dorsalrodsganglier, men minder i øvrigt meget om SCS, også operationsteknisk. Behandlingen blev lanceret som et alternativ til SCS.

I en nyere opgørelse over danske erfaringer med DRG-stimulation blev det påvist, at mens behandlingen har god og vedvarende effekt hos en del patienter, har der været mange komplikationer med det tilgængelige udstyr. Man har for indeværende valgt at indstille nye implantationer med DRG på dansk jord [22].

Perifer nervestimulation

Perifer nervestimulation (PNS) er baseret på elektroder implanteret i umiddelbar kontakt til en specifik perifer nerve. Klassisk skal elektroden forbindes til en IPG, hvilket medfører begrænsninger i, hvilke nerver teknikken kan bruges på, men IPG-frie systemer er for nyligt blevet introduceret.

Teknikken kan bruges ved mononeuropatier, evt. med neurinomdannelse, herunder ved meralgia paresthetica (n. cutaneus femoris lateralis) [23].

For at opnå optimal placering bør elektroden placeres UL-vejledt og efter forudgående sikker identifikation af den involverede nerve ved specifik nerveblokade. Behandlingen varetages på AUH i tæt samarbejde med anæstesiafdelingens eksperter i ultralyd.

Occipitalnervestimulation

Hortons hovedpine (klyngehovedpine) er karakteriseret ved anfald af ekstremt intens, oftest unilateral hovedpine, der i de sværeste tilfælde kan være invaliderende og helt refraktær over for konventionelle behandlingstiltag. Occipitalnervestimulation (ONS) kan anvendes til behandling af svær Hortons hovedpine, hvor andre tiltag giver utilstrækkelig lindring [24].

Behandlingen er en afart af PNS og bygger på 1-2 elektroder implanteret subkutant over nn. occipitalis major (Figur 3 og Figur 4). Virkningsmekanismen er ikke afklaret, men den mest udbredte hypotese er konvergens mellem disse nerver og autonome tråde til ganglion sphenopalatinum og ganglion trigeminale via centre i hjernestammen.

Undersøgelser af behandlingens effekt på migræne har indtil nu været inkonklusive [25].

ONS-behandling foretages altovervejende på AUH.

Perifer nervefeltstimulation

Ved perifer nervefeltstimulation (PNfS) implanteres en eller flere elektroder i subcutis i det smertevoldende område, typisk på truncus. Behandlingen anvendes primært mod lænderygsmerter og i nogle tilfælde mod refraktær angina pectoris, og effekten medieres antageligvis ved påvirkning af uspecifikke kutane grene af sensoriske nerver.

Behandlingen foretages på OUH og på AAUH.

Forskning i dansk kontekst

Forskningen på området har fortrinsvis været centreret på AUH.

En vedvarende og helt central udfordring i neuromodulationsbehandling er patientselektionen. Der ofres i international sammenhæng megen opmærksomhed på at finde egnede prædiktorer for behandlingsudfaldet, og det store, systematiske datamateriale i Danmark er velegnet til at afprøve gængse hypoteser på området [26]. Samme datamateriale danner baggrund for et stort igangværende projekt om de samlede sundhedsøkonomiske forhold ved SCS-behandling i samarbejde med Region Midtjyllands DEFACTUM-enhed. Et projekt som samarbejde mellem neurokirurgisk og neurologisk afdeling pågår vedr. effekten af SCS specifikt på CRPS [21, 27], og et stort RCT om ONS-behandling af Hortons hovedpine som samarbejde mellem AUH og Dansk Hovedpinecenter, Glostrup-RH, er påbegyndt (ClinicalTrials: NCT05023460). Andre forskningsindsatser er rettet mod mekanismerne bag SCS (ClinicalTrials: NCT03386058), herunder sensoriske ændringer under SCS-behandling [28, 29] samt om sikkerheden ved SCS under graviditet [30].

KONKLUSION

Invasiv neuromodulation til kroniske smerter dækker en vifte af behandlinger med det fællestræk, at patienterne lider af invaliderende smertetilstande, der ikke lader sig behandle sufficient på anden vis.

Behandlingerne er sjældent behæftede med alvorlige komplikationer og giver i mange tilfælde signifikant smertelindring, men er ressourcekrævende og omkostningstunge.

Korrespondance Kaare Meier. E-mail: kaamei@rm.dk
Antaget 28. april 2022
Publiceret på ugeskriftet.dk 4. juli 2022
Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V01220035