Investigation of imprinted genes that may have a role in the etiology of Beckwith-Wiedemann syndrome

Ph.d.-afhandlingen er udført under et ansættelsesforløb på John F. Kennedy Instituttet. Desuden indgik der et tremånedersophold på Center for Cancer Research, MIT, Cambridge.

Formålet med undersøgelsen var at studere imprintede gener med betydning for udvikling af Beckwith-Wiedemann syndrom (BWS), som er karakteriseret ved overvækst og overhyppighed af børnetumorer.

Femogtredive BWS-patienter er blevet undersøgt med et udvalg molekylærgenetiske analyser, heriblandt metyleringsmønstret af H19 og LIT1, samt den allelspecifikke ekspression af LIT1 og IGF2 i informative tilfælde. Uniparental disomi blev undersøgt ved genotypning af det syge barn og begge forældre. En cytogenetisk undersøgelse blev udført på otteogtyve af de femogtredive tilfælde. Bioinformatik er anvendt til at undersøge området på kromosom 11p15.5 opstrøms H19 promotoren, som formodes at indeholde et reguleret boundary-element.

Ved at kombinere alle de opnåede resultater er det muligt at inddele patienterne i fem distinkte grupper. Der er foreslået en teori om, at parental specifik imprinting er forbundet med det regulerede boundary-element mellem H19 og IGF2, mens LIT1 spiller en rolle for udbredningen af imprintet til den mere proksimale kromosomale region af 11p15.5. Når boundary-elementet mellem H19 og IGF2 ikke fungerer, som det skal, foreslår teorien så, at det bliver tilfældigt, hvilken af de to alleler i den mere proksimale region af 11p15.5, som nedreguleres.

Nogle af disse undersøgelser kan være brugbare i en klinisk diagnose, eftersom halvdelen af patienterne havde et unormalt LIT1-metyleringsmønster, og 10-20% havde UPD for 11p. I fremtidige undersøgelser vil funktionelle studier, bioinformatik, analyse på enkeltcelleniveau samt studier af ekspressionsprofilen være relevante.

Forf.s. adresse: John F. Kennedy Instituttet, Gl. Landevej 7, 2600 Glostrup.

E-mail: mlp@kennedy.dk

Forsvaret finder sted onsdag den 3. april, kl. 13.00, Auditorium C, Amtssygehuset i Glostrup, Nordre Ringvej, 2600 Glostrup.

Bedømmere: Anders D. Børglum Jensen, Mogens Fenger og Sven Asger Sørensen.

Vejledere: Karen Brøndum-Nielsen, ph.d. Per Guldberg, og lektor Lis Hasholt.

Vejledere under opholdet på MIT: Professor David Housman og ph.d. Elizabeth Preisinger.