Iskæmisk prækonditionering til forebyggelse af reperfusionsskade ved ikkekardial kirurgi

Fjerniskæmisk prækonditionering (FIPK) er en metode, hvor organer eller væv, oftest skeletmuskulatur, udsættes for kortere cykli af total aflukning af blodtilførslen [1, 2]. Interventionen igangsætter systemiske mekanismer, der beskytter fjerntliggende væv og organer mod såkaldt iskæmireperfusionskade [1, 2].
Iskæmireperfusionsskade er betegnelse for det paradoks, at genoprettelsen af blodtilførslen til et iskæmisk væv eller organ medfører yderligere skade på dette [3]. Klinisk har FIPK vundet frem inden for kardiologien, hvor proceduren udført i ambulancen før den akutte koronare ballonudvidelse er påvist at reducere skaden ved akut myokardieinfarkt [4]. Større hjertekirurgiske studier har vist, at FIPK udført umiddelbart før det kirurgiske indgreb reducerer det postoperative udslip af hjerteenzymer [5-7] og mortalitet [5]. Den kliniske effekt undersøges p.t. i to større fase III-multicenterstudier [8, 9].

I de senere år er effekten af FIPK blevet undersøgt inden for andre kirurgiske specialer med henblik på at nedsætte de peroperative komplikationer, det systemiske kirurgiske stressrespons og den mere organspecifikke iskæmireperfusionsskade. Formålet med statusartiklen er at undersøge effekten af non-invasiv FIPK ved ikkekardial kirurgi.

MEKANISME

Resultaterne af eksperimentelle og kliniske studier tyder på, at FIPK-stimulus transmitteres fra det prækonditionerede væv til målorgan/-væv via humorale, neurale og systemiske antiinflammatoriske mediatorer, der produceres under prækonditioneringen [10-15]. Den humorale og neurale signalvej bygger formentlig på endogene substanser såsom adenosin, bradykinin, opioider, nitrogenoxid og calcitoningenrelateret peptid [15], mens det systemiske respons formodentlig skyldes en genmodulering af immun-celler [13, 14] (Figur 1).

PROCEDURE

I de nyere kliniske studier udføres FIPK noninvasivt ved gentagen total aflukning af blodtilførslen til en ekstremitet efter anæstesiinduktion og før påbegyndelse af det kirurgiske indgreb [16-20]. I praksis foretages aflukningen ved brug af en tourniquet eller en blodtryksmanchet efter en fastsat tidsprotokol f.eks. tre cykli a fem minutters inflation efterfulgt af fem minutters deflation af blodtryksmanchetten [16, 18-21].

KARKIRURGI

Organdysfunktion er en hyppig årsag til morbiditet og mortalitet efter større karkirurgiske indgreb [22, 23]. Mekanisk aflukning af aorta under et karkirurgisk indgreb kan medføre iskæmireperfusionsskade
i de distale væv inklusive nyrerne, underekstremiteterne og større dele af tarmen [24]. Iskæmireperfu-
sionsskaderne øger produktionen og frigivelsen af
cytokiner. Den systemiske inflammation resulterer i yderligere tarmskade og kan i værste fald udløse multiorgandysfunktion og -svigt [24].

I et klinisk randomiseret studie undersøgte man effekten af FIPK på forebyggelse af iskæmireperfusionsskade af tarmen ved elektiv, åben, infrarenal, abdominal aortaaneurismekirurgi [18]. I alt blev 62 patienter randomiseret til enten FIPK eller kontrolgruppen. Effektparametre blev registreret i de første 24 timer postperativt. Interventionen med FIPK forbedrede de respiratoriske parametre signifikant og reducerede signifikant de intestinale biomarkører, det inflammatoriske respons (tumornekrosefaktor alfa, interleukin-6) og oxidative stress-respons (su-peroxiddismutase, malondialdehyd) [18] (Tabel 1).

I et klinisk randomiseret studie undersøgte man effekten af FIPK på subklinisk cerebral og kardial skade i forbindelse med elektiv operation af carotisstenose [17]. I alt blev 70 patienter randomiseret
til enten FIPK eller kontrolgruppen. Studiet viste,
at FIPK ingen effekt havde på hverken den cere-
brale skade, myokardieskade (stigning i S-troponin I > 0,15 mg/dl) eller incidensen af alvorlige kardiale hændelser [17] (Tabel 1).

UROLOGI

Partiel nefrektomi foretages ved lokaliserede små renale tumorer. Ved det kirurgiske indgreb aflukkes blodforsyningen til den pågældende nyre, hvilket kan være årsag til iskæmireperfusionsskade med risiko for efterfølgende akut nyresvigt og permanent nedsat nyrefunktion [19]. I et randomiseret klinisk studie er FIPK undersøgt i forbindelse med laparoskopisk partiel nefrektomi hos patienter med nyrekræft [19]. I studiet inkluderede man 2 × 41 patienter og undersøgte effekten af FIPK på den postoperative nyrefunktion (urin-retinolbindende protein, S-kreatinin, estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR), glomerulær filtrationsrate (GFR) ved renal scintigrafi). Niveauet af urin-retinolbindende protein var signifikant lavere i FIPK-gruppen end i kontrolgruppen 24 timer efter det kirurgiske indgreb. Forskellen var dog ikke signifikant 48 timer efter indgrebet [19]. S-kreatinin og eGFR var ens i de to grupper både en og seks måneder postoperativt. Renalscintigrafi viste, at den opererede nyres funktion var signifikant bedre i FIPK-gruppen end i kontrolgruppen en måned postoperativt (46,5% mod 43,5%, p = 0,015). Efter seks må-neder var nyrefunktionen fortsat signifikant bedre i FIPK-gruppen end i kontrolgruppen (48,0% mod 45,3%, p = 0,023), men uden at den procentvise stigning i GFR var signifikant forskellig i de to grupper [19] (Tabel 1).

LUNGEKIRURGI

Iskæmireperfusionsskade er formentlig central i udviklingen af akut lungeskade og akut respiratorisk
distress-syndrom efter lungekirurgi [16]. Under operationen ventileres kun den ene lunge, hvorfor der ved reekspansion af den ikkeventilerede lunge menes at opstå en iskæmireperfusionsskade [16]. I et randomiseret, klinisk studie er FIPK undersøgt i forbindelse med lungeresektion hos patienter med ikkesmåcellet lungekræft [16]. Under det kirurgiske indgreb blev der benyttet enkelt lungeventilation. I studiet deltog 2 × 108 patienter, og man undersøgte effekten af FIPK på per- og postoperativ lungefunktion, incidensen af postoperativ lungeskade (akut lungeskade, akut respiratorisk distress-syndrom, atelektaser,
infiltrationer) inflammation (P-interleukin-6 og tumornekrosefaktor alfa), oxidativt stress (P-malondialdehyd), kardiovaskulære komplikationer og indlæggelsestid [16]. Den statiske og dynamiske lungekomplians var signifikant bedre i FIPK-gruppen end
i kontrolgruppen 30 og 60 minutter efter påbegyndelse af enkelt lungeventilation. Lungeparametrene, partialtryk af ilt i arterierne/inhaleret iltfraktion (primære effektparameter), arteriel-alveolær-ratio, respiratorisk indeks og alveolær-arteriel-ilttryksgradient, var signifikant bedre i FIPK-gruppen end i kontrolgruppen fra 30 minutter efter påbegyndelse af enkelt lungeventilation til seks timer postoperativt. I gruppen af kliniske respiratoriske endepunkter var det kun incidensen af akut lungeskade, der var signifikant lavere i FIPK-gruppen end i kontrolgruppen [16] (Tabel 1).

RYGKIRURGI

Dekompressionskirurgi er standardbehandlingen af spondylotisk cervikal myelopati. Sygdommen er formentlig udløst af spinal iskæmi, og den kirurgiske dekompression medfører en risiko for iskæmireperfusionsskade [20]. I et klinisk randomiseret studie undersøgte man effekten af FIPK ved dekompres-
sionskirurgi af patienter med cervikal spondylotisk myelopati [20]. I studiet deltog 2 × 40 patienter.
De akutte neurologiske biomarkører, S100B og neu-ronspecifik enolase, var signifikant lavere hos FIPK-gruppen end hos kontrolgruppen. Det neurologiske funktionsniveau, der blev evalueret ved Japanese
Orthopaedic Associations kriterier til evaluering af patienter med cervikal myelopati, var signifikant bedre i FIPK-gruppen end i kontrolgruppen syv dage, en måned og tre måneder postoperativt. Der var ingen forskel mellem grupperne seks måneder efter operationen [20].

TRANSPLANTATIONSKIRURGI

Ved transplantationer er organer i høj risiko for at blive udsat for iskæmireperfusionsskade. I et klinisk randomiseret studie undersøgte man effekten af FIPK på den tidlige nyrefunktion efter nyretransplantation fra levende donorer [21]. I studiet indgik i alt 60 par bestående af én levende donor og én recipient. Parrene blev randomiseret til tre forskellige grupper: 1) FIPK af donor, 2) FIPK af recipient og 3) ingen FIPK. Ingen af interventionerne havde en påviselig effekt på nyreparametrene (urinvolumen, P-kreatinin,
P-neutrofil gelatinaseassocieret lipocalin, urin-re-
tinolbindende protein, urin-N-acetyl-D-glukosamin-idaseaktivitet) eller niveauet af oxidativt stress (P-malondialdehyd og P-superoxiddismutaseaktivitet) [21].

DISKUSSION

Effekten af FIPK ved ikkekardial kirurgi er blevet undersøgt i seks randomiserede kliniske studier om større karkirurgi [17, 18], urologi [19], transplanta-tionskirurgi [21], rygkirurgi [20] og lungekirurgi [16]. De seks studier er alle mindre hypotesegenererende studier med surrogatmarkører såsom partialtryk af ilt i arterierne/inhaleret iltfraktion, eGFR og S100B som primære effektparametre. I alt viste to ud af de seks kirurgiske studier ikke en signifikant effekt af FIPK på den primære effektparameter [17, 21]. Manglende statistisk styrke kan være årsagen til den manglende effekt af FIPK før operation for carotisste-nose [17]. Styrkeberegningen viste, at 32 patienter var påkrævet i hver arm, mens kun 55 af de i alt 70 inkluderede patienter gennemførte målingen af den primære neurologiske effektparameter [17]. Herudover forekom det primære kardiale endepunkt (stigning i S-troponin I > 0,15 mg/dl) udelukkende hos én patient i hver arm. Tilsvarende kunne der ikke påvises en effekt af FIPK ved nyretransplantation [21]. Studiet var designet således, at FIPK kun blev foretaget hos donor eller recipient. Idet mekanismerne bag FIPK formentlig både er neurale, humorale og systemisk antiinflammatoriske, kunne den manglende effekt skyldes, at nyre-graft’en ikke var beskyttet af de prækonditionerende mekanismer gennem hele transplantationsforløbet fra donor til recipient [1]. Et fremtidigt alternativ kunne være at udføre FIPK på donor og recipient.

FIPK havde i de øvrige fire kirurgiske studier en signifikant effekt på respiratoriske parametre [20, 22] og biokemiske markører [16, 18-20], mens enkelte af studierne viste en klinisk korttidseffekt af FIPK [16, 19, 20]. I det urologiske studie reducerede FIPK på kort sigt nyreskaden ved laparoskopisk partiel nefrektomi, omend det er tvivlsomt, om en forbedring i GFR på 6,8% har en reel klinisk betydning. Den procentvise stigning i GFR var endvidere ens hos donorer og recipienter over de første seks postoperative måneder [19]. Det rygkirurgiske studie viste ligeledes, at genvindelsen af den neurologiske funktion seks måneder postoperativt ikke var signifikant bedre i FIPK-gruppen end i kontrolgruppen [20]. Det er gennemgående for de fire studier, at FIPK ikke overbevisende forbedrede de sekundære kliniske effektparametre, hvorfor en opfølgning med større, klinisk randomiserede studier med primære kliniske effektparametre og langtidseffekter er oplagt. Den potentielle effekt af FIPK ved større karkirurgi har p.t. dannet basis for en vifte af større randomiserede kliniske karkirurgiske studier.

Den potentielle effekt af alder, køn, medicinering og komorbiditeter på FIPK-responset er endnu ikke undersøgt tilstrækkeligt. Den optimale prækonditioneringsprotokol er endnu ikke fastlagt. Valget af ekstremitet, tryk og varighed samt frekvens af inflation og deflation varierede studierne imellem [16-21]. I ingen af studierne rapporteredes der om alvorlige bivirkninger af FIPK. Interventionen er godt tålt og sikker at anvende i større kliniske studier.

De kliniske studier, der er gennemgået i dette narrative review, blev fremsøgt ved en systematisk søgning i PubMed-databasen. Studierne blev inklu-deret, hvis de var kliniske interventionsstudier med noninvasiv FIPK udført før/under ikkekardial kirurgi. En biasvurdering af studierne blev ikke udført. Dette er et relativt nyt forskningsfelt, hvorfor der er større mulighed for publikationsbias til fordel for interventionen.

Effekten af noninvasiv FIPK er undersøgt i mindre, hypotesegenererende kirurgistudier inden for karkirurgi, urologi, rygkirurgi, transplantationskirurgi og lungekirurgi. Studierne er heterogene, men der er lovende korttidseffekter af interventionen, hvorfor FIPK er oplagt at undersøge nærmere i større klinisk randomiserede studier.

Korrespondance: Sarah Ekeløf. E-mail: sarahekeloef@gmail.com

Antaget: 8. december 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 9. februar 2015

Interessekonflikter: ingen.