Isoflavoner som behandlingsmulighed ved østrogenmangel

Østrogenmangel ved f.eks. menopause, og ooforektomi eller behandling med østrogenhæmmere har en negativ påvirkning på knogleomsætningen med øget risiko for osteoporose og klimakterielle symptomer. De bioaktive isoflavonforbindelser har i kliniske studier vist sig at være effektive til behandling af østrogenmangelinduceret menopausesymptomer og knogletab. Disse effekter er bekræftet i adskillige metaanalyser og interventionsstudier [1-8]. Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet (EFSA) har vurderet sikkerheden ved langtidsindtagelse af op til 150 mg isoflavoner/dag over en periode på op til tre år [1, 7]. North American Menopause Society konkluderede for nylig, at isoflavoner ikke øger risikoen for bryst- og endometricancer. Desuden har American Cancer Society og American Institute for Cancer Research anerkendt, at isoflavonindtagelse er sikkert og forbedrer prognosen for overlevelse af brystcancer [3]. På trods af disse positive tilkendegivelser er der stadigvæk i medicinske kredse enkelte, der udtrykker bekymring for effekterne ved indtagelse af isoflavoner (dvs. de almindelige diætisoflavoner: daidzein, genistein, biochanin A og formononetin) især med hensyn til østrogenfølsomme cancerformer [9]. Dette argument er i vid udstrækning baseret på et lille antal kontroversielle og ureproducerbare in vitro-studier, hvis resultater formentlig ikke kan overføres til mennesker. I det store og hele har man i alle eksisterende epidemiologiske og kliniske studier påvist enten fordele og/eller ingen negative effekter af disse forbindelser hos patienter med og uden østrogenfølsom cancersygdom [3]. Formålet med denne artikel er at give et omfattende overblik over de mest aktuelle og klinisk relevante data, for herved at beskrive den medicinske anvendelighed og sikkerheden i en klinisk kontekst af ​​disse naturlige bioaktive forbindelser.

Østrogenterapi har tidligere været anvendt til behandling af osteoporose, da behandlingen mindsker risikoen for knoglebrud. Imidlertid har man i store undersøgelser påvist, at behandling med østrogen øger risikoen for hjerte-kar-sygdom samt bryst- og ovariecancer [10]. Som følge heraf anvendes østrogen nu i mindre omfang til behandling af osteoporose.

Derimod er den vigtigste behandling for østrogenmangel hos kvinder med menopausale vasomotoriske symptomer østrogenhormonbehandling. Dette er ikke uden betydning, da kvinder har det største knogletab i overgangsalderen. Dog er der forholdsregler for især patienter med tidligere østrogenfølsomme cancerformer, hvor østrogenhormonbehandling normalt udelukkes, idet denne behandling øger risikoen for tilbagefald og øger cancerrisikoen i østrogenreceptor α (ER-α)-rige væv som bryster og ovarier [10]. Desværre viser undersøgelser også, at de menopausale symptomer vender tilbage med større sværhedsgrad og hyppighed ved ophør med østrogenbehandlingen [11]. Derfor er det af medicinsk og videnskabelig værdi at udvikle nye effektive behandlinger, der har minimale bivirkninger og er egnede til konsekvent langsigtet anvendelse mod knogleskørhed og menopausale symptomer.

KLINISK ANVENDELIGHED

Let optagelige isoflavoner, der findes i f.eks. fermenteret rødkløverekstrakt og sojaprodukter virker gennem en selektiv binding til østrogenreceptor (ER)-β,) der specielt har en gavnlig effekt i væv, der normalt kræver østrogen for at fungere normalt. ER-β udtrykkes hovedsageligt i ikkegonadale væv, hvorfor isoflavoner menes at minimere risikoen for udvikling af cancerformer som bryst- og ovariecancer [12]. Derimod binder østrogen kraftigt til begge receptortyper og dermed især i de sensitive væv, der har et højt indhold af α-receptorer, hvorved risikoen øges for overstimulering og uønsket cellevækst [12].

Resultaterne af de fleste humane interventionsstudier indikerer fordelagtige virkninger af isoflavoner på knoglemineraltæthed (BMD) [4, 5]. Det er bredt accepteret, at isoflavoner mindsker østrogenmangelknogleresorptionen [5, 9]. For at opnå en fordelagtig virkning på BMD skal isoflavonerne være på en aglykonmolekyleform (som oftest i form af et fermenteret produkt), hvorved biotilgængeligheden øges betydeligt [13]. Kliniske forsøg, hvor man har brugt isoflavonaglykoner, har vist bedre resultater end undersøgelser, hvor man har brugt de mindre biotilgængelige glykosider, hvor effekten er lille eller ikkeeksisterende [4]. Der er få studier, hvor man har dokumenteret isoflavoners effekt på frakturer og osteoporose, dog er der netop publiceret studier hvor disse parametre er undersøgt. I et langtidsstudie leverede man bevis for knogleopbyggende virkninger af isoflavontilskud hos kvinder, som havde østrogenmangel med deraf følgende osteopeni og osteoporose [14]. Et stort langtidskohortestudie (15,2 år) med 1.417 postmenopausale kvinder har vist, at høj indtagelse af fermenteret soja (natto) signifikant øgede BMD og mindskede frakturrisikoen med 44% sammenlignet med indtagelse af ikkefermenterede sojaprodukter. Det er vigtigt at pointere, at man bør indtage vitaminer og mineraler sammen med isoflavonkosttilskuddet [15].

Effekten af isoflavoner mod menopausale symptomer er blevet bekræftet i uafhængige metaanalyser og har bevisgraden 1A [1]. Virkningen mod hyppig frekvens og sværhedsgrad af hedeture er gennemsnitlig ∼ 25% bedre end virkningen af placebo og når 57% af effekten af hormonøstrogenterapi. De hidtil anvendte kliniske studier af vasomotoriske symptomer er afhængige af subjektive selvrapporteringsmålinger og vasomotoriske symptomdagbøger. Disse metoder er meget modtagelige for bias og placeboeffekt [16].

I et netop publiceret tremåneders klinisk studie, undersøgte man virkningen af indtagelse af 34 mg/dag isoflavonaglykoner fra fermenteret rødkløverekstakt mod vasomotoriske symptomer hos menopausale kvinder (> 5 hedeture pr. dag), hvor der tillige blev benyttet et nyudviklet objektivt device, som automatisk måler svedsekretionen over et døgn. Studiet er nyskabende, da man for første gang har fået tal for natlige hede-/svedeture under søvn. Studiet viste, at isoflavonterapi signifikant reducerede frekvensen og intensiteten af de fysiologisk hedeture sammenlignet med placebo [2]. Det er vigtigt at pointere, at isoflavoner benyttes som kosttilskud til behandling eller forebyggelse af østrogenmangelsymptomer og sygdomme med mildere effekter. Der er minimale bivirkninger og dermed større mulighed for langtidsbrug. I modsætning til de eksisterende lægemidler til især behandling af osteoporose som bisfosfonater (BP), er der en dårlig persistens (~ 50% af patienterne fortsatte ikke behandlingen efter et år) [17]. Dog er BP en effektiv behandling af svær osteoporose og af osteoporose i kortere perioder. Grunden til den dårlig persistens ved indtagelse af BP skyldes især bivirkninger som mavesår, kvalme, opkastning, refluks, dyspepsi, øsofagitis og influenzalignende symptomer [17]. Studier viser, at langvarig brug af BP (> 5 år) resulterer i en ophobning af mikrofrakturer, som pga. den hæmmende knogleresorption og -omsætning ikke bliver repareret, som de ville blive under normale forhold, dvs. at den beskyttende effekt for knoglebrud begrænses over tid [18]. Det er værd at bemærke, at halveringstiden for BP er > 10 år [18].

Isoflavoner har et stort potentiale som langtidsvarig og profylaktisk behandling, der er effektiv mod østrogenmangelknogleresorption og vasomotoriske symptomer [1, 3, 19]. Resultater af kliniske studier understøtter, at isoflavontilskud (især med isoflavonaglykoner) signifikant dæmper BMD-tab hos kvinder med østrogenmangel og deraf følgende osteopeni [8]. Et klinisk toårigt interventionsstudie, hvor man har behandlet kvindelige patienter med osteoporose med isoflavonaglykoner, viste en klar øgning i BMD [14].

ISOFLAVONSIKKERHED

I 2015 offentliggjorde EFSA den mest omfattende risikovurdering, der hidtil er lavet af sikkerheden ved isoflavonkosttilskud (inklusive rødkløver og soja) hos kvinder i peri- og postmenopausal tilstand med fokus på primært hormonfølsomt væv (bryst, skjoldbruskkirtel og livmoder) [7]. I rapporten undersøgte man kun sikkerhedsaspekterne i de inkluderede studier og ikke de sundhedsmæssige gunstige virkninger af isoflavoner. I alt 43 humanforsøg og 62 dyreforsøg blev inkluderet. Disse udviste samlet ingen sammenhæng mellem isoflavoneksponering og øget risiko for østrogenfølsom cancer [7]. EFSA har understreget, at der er nok tilgængelige humane data, hvor der ikke er fundet nogen indikation for øget cancerrisiko ved indtag af isoflavoner i doser på 35-150 mg/dag hos kvinder, der er i peri- og postmenopausale stadier og ikke har en tidligere cancerhistorik.

I betragtning af at det gennemsnitlige diætindtag i den asiatiske kost er på 30-50 mg/dag, og den gennemsnitlige kropsvægt hos 50-årige kvinder er ca. 70 kg, svarer dette til doser på 0,428-0,714 mg kg kropsvægt, hvilket er hundrede gange mindre end den dosis, der er brugt i rotteforsøg [7, 19]. Epidemiologiske og kliniske data udelukker, at der er negative bivirkninger hos kvinder før og efter menopausen. Disse undersøgelser inkluderer hundredtusinder af kvinder globalt [20, 21]. Flere studier har desuden vist cancerforebyggende virkninger, især ved høj indtagelse af isoflavoner, selvom der er studier, hvor man ikke har fundet samme effekt [1, 22, 23].

ISOFLAVONS VIRKNINGSMEKANISME

Forskningsresultater understøtter, at de fleste effekter af isoflavoner sandsynligvis medieres gennem ER [24]. Isoflavoner omtales ofte vildledende som fytoøstrogener. I virkeligheden opfører de sig mest som selektive østrogenreceptormodulatorer (SERM). Isoflavoner har en præferentiel bindingsaffinitet til ER-β og har en betydelig svagere affinitet til ER-α. De fleste af de cancerfremkaldende virkninger af østrogenbehandling medieres af overstimulering af ER-α (stærkt udtrykt i brystvæv, æggestokkevæv og endometrialt væv). Derfor forventes en selektiv binding til ER-β at give fordelagtige virkninger og minimere risikoen for overdreven stimulering af hormonfølsomt væv med højt ER-α indhold. Et lignende eksempel er SERM-tamoxifen, som er det eneste godkendte lægemiddel til behandling af brystcancer hos både præ- og postmenopausale patienter [25]. Tamoxifen fungerer som en hæmmer i brystvæv og som en agonist i livmodervæv, i modsætning hertil fungerer raloxifen (en lignende SERM) som en antagonist [26]. Det er påvist, at de vigtigste isoflavoner i kosten har 33-1.000 gange højere affinitet for ER-β end for ER-α. Isoflavoner har 100–1.000 gange svagere bindingsaffinitet til ER end østradiol (E2) [24, 27]. Til sammenligning med meget potente farmaceutiske SERM har tamoxifen en affinitet til både ER-β og ER-α, der er10-50 gange svagere end for E2. Raloxifen har en lignende ER-affinitet som tamoxifen [24].

ISOFLAVONER: EN ROLLE I CANCERTERAPI

In vitro-studier repræsenterer et kunstigt miljø, der typisk ikke efterligner dynamikken i cancercellevækst i en intakt organisme. I disse undersøgelser er celler fikseret i kultur og udsættes for isoflavonaglykoner over lange perioder og i langt højere koncentrationer (fra 10 μM til >100 μM) end det er muligt gennem diæt eller oral indtagelse, der maksimalt når 0,01-0,02 µM frie aglykoner [7, 28, 29]. Humandata viser en mulig positiv indikation på en beskyttende effekt ved indtagelse af isoflavoner hos cancerpatienter. I den forbindelse har EFSA efterlyst flere kliniske studier for at verificere sikkerheden og effektiviteten af ​​isoflavonbehandling hos denne patientgruppe [7, 29].

For nylig har Ferraris et al testet virkningerne af indtag af 80 mg/dag kløverekstrakt hos brystkræftpatienter, der fik antiøstrogenbehandling i to år [30]. Forskergruppen udførte også en in vitro-sikkerhedsevaluering ved at udsætte brystkræftcellelinjer (MCF-7, T47D og β (BT20)) for serum fra patienterne. Menopausesymptomer, body mass index og niveauet af højdensitetslipoproteinkolesterol blev forbedret i isoflavongruppen sammenlignet med placebogruppen. Der blev ikke observeret nogen signifikant forskelle i cellevækst.

KONKLUSION

Humane data viser, at isoflavoner er en sikker og velegnet behandlingsmulighed for peri- og post-menopausale kvinder, der lider af menopausesymptomer og/eller lav knogledensitet. Isoflavoner fra enten fermenteret rødkløver eller soja udviser en høj sikkerhedsprofil uden kendte bivirkninger. Brugt som et kosttilskud er det muligt at langtidsbehandle med de påviste positive effekter, som isoflavoner har på bl.a. knogletab. Rapporten, der er udarbejdet af EFSA-panelet i 2015 er meget klar i konklusionerne og bør ligge til grund for i højere grad at anvende isoflavoner som en ny behandlingsform for menopausesymptomer, osteopeni og evt. knogleskørhed. Med et formodet bedre persistens end de eksisterende lægemidler forventes isoflavoner fra bl.a. fermenteret rødkløver eller soja at kunne forbedre behandlingen hos kvinde, der har øget knogleresorption og menopausesymptomer.

KORRESPONDANCE: Per Bendix Jeppesen. E-mail: per.bendix.jeppesen@clin.au.dk
ANTAGET:8. april 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 18. maj 2020
INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk