Januskinaseinhibitorers rolle ved behandling af juvenil idiopatisk artritis

Januskinaseinhibitorer (JAKi) udgør en ny og lovende behandlingsmulighed for en række inflammatoriske og autoimmune sygdomme, og den orale administrationsvej gør dem særligt attraktive i pædiatrisk reumatologi.

Den hyppigste autoimmune, børnereumatologiske sygdom er juvenil idiopatisk artritis (JIA), som manifesterer sig som kronisk ledinflammation varende mere end seks uger hos børn under 16 år. Prævalensen er på en ud af 1.000 børn, og sygdommen vil oftest præsentere sig med hævede, ømme og stive led [1]. JIA er klassificeret af The International League of Associations for Rheumatology i følgende subtyper: oligoartikulær, reumafaktornegativ polyartikulær, reumafaktorpositiv polyartikulær, systemisk, psoriasisartritis, entesitisrelateret artritis og udifferentieret artritis [2]. Uafhængigt af den specifikke subtype er der et presserende behov for behandlinger, der er effektive, har få bivirkninger, og som er nemme at administrere. Målet er at nedbringe sygdomsaktiviteten, minimere risikoen for langvarige ledskader og komplikationer som kronisk uveitis.

Trods fremskridt inden for behandlingen af JIA og andre børnereumatologiske sygdomme såsom interferonopatier, juvenile dermatomyositis (JDM) og juvenil systemisk lupus erythematosus (jSLE) med konventionelle sygdomsmodificerende behandlinger (cDMARDs) eller biologiske DMARDs (bDMARDs) udgør opnåelse af optimal sygdomskontrol, forbedring af livskvalitet og håndtering af træthed fortsat en væsentlig udfordring [1]. F.eks. har langtidsstudier af JIA vist, at 40% stadig har aktiv sygdom ind i voksenalderen trods moderne behandlingsmuligheder [3]. Senest har introduktionen af JAKi markeret en fornyet udvikling i behandlingsmulighederne for børn. I denne artikel gives en status på effektiviteten, sikkerhedsprofilen og potentialet ved behandling af børnereumatologiske sygdomme med JAKi.

Januskinase/Signal transDucer and activator of transciption signalvejens patogenetiske rolle ved juvenil idiopatisk artritis

JAK/signal transducer and activator of transcription (STAT)-signalvejen udgør en fundamental mekanisme i cellens evne til at reagere på eksterne signaler såsom cytokiner og vækstfaktorer [4]. Denne signalvej er vigtig for at formidle information fra cellens overflade til cellens indre, hvilket medfører ekspression af specifikke gener (Figur 1). Der findes fire JAK-kinaser (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), og STAT-familien består af syv proteiner. Aktiverede JAK-enzymer medfører en fosforylering af STAT-proteiner, som dimeriserer (Figur 1). De dimeriserede STAT-proteiner bevæger sig derefter til cellekernen, hvor de binder sig til specifikke DNA-sekvenser. Her fungerer de som transkriptionsfaktorer, hvilket resulterer i aktivering eller hæmning af specifikke gener. Således har JAK/STAT-signalvejen overordentlig stor betydning for cellernes proliferationsevne, cytokinproduktion og dermed for udvikling af malignitet og inflammation [5].

Ved JIA medfører dysregulering af JAK/STAT-signalvejen en overproduktion af proinflammatoriske cytokiner [1, 6]. Dette er særligt relevant i betragtning af, at mange af de cytokiner, der er involveret i patogenesen af reumatologiske lidelser, herunder IL-6, IL-17, og interferon gamma (IFN-γ), benytter sig af JAK/STAT-vejen. Det er for nylig vist, at aktivering af synoviale monocytter fra patienter med JIA skyldes aktivering af IL-6/JAK/STAT-signalvejen [7].

Januskinaseinhibitorer

JAKi interfererer med fosforyleringen af JAK, hvorved JAK/STAT-signalvejen hæmmes [8]. Således kan JAKi dæmpe det dysregulerede immunrespons, reducere inflammation og derved facilitere reduktion af symptomer og i bedste tilfælde føre til remission af sygdommen. De lavmolekylære JAKi adskiller sig markant fra bDMARDs (som er højmolekylære og gives parenteralt), idet de administreres peroralt, hvilket umiddelbart er en fordel ved behandling af børn. JAKi har forskelligt angrebspunkt. Således hæmmer tofacitinib JAK1 og JAK3, baricitinib og ruxolitinib hæmmer JAK1 og JAK2, og upadacitinib hæmmer selektivt JAK1.

Klinisk anvendelse af Januskinaseinhibitorer ved juvenil artritis

Polyartikulær juvenil idiopatisk artritis

Effekten af JAKi til patienter med behandlingsrefraktær polyartikulær juvenil idiopatisk artritis (pJIA) har været beskrevet i flere studier (Tabel 1). Rahman et al. undersøgte effekten af tofacitinib hos 27 patienter, hvoraf 30% havde pJIA, og fandt en signifikant reduktion i sygdomsaktiviteten men uden kontrolgruppe [9]. I et multicenter randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 3-studie undersøgte Ruperto et al. effekten af tofacitinibbehandling hos 184 patienter med et polyartikulært forløb med svigt på cDMARD- og bDMARD-behandling [10]. Efter en åben 18-ugers fase responderede 77% af patienterne på behandlingen, hvorefter de blev randomiseret til tofacitinib eller placebo i 26 uger. JIA-opblussen var signifikant lavere i tofacitinibgruppen (p = 0,0031), og mediantid til opblussen var længere (148 dage mod 42 dage) sammenlignet med placebogruppen [10]. Tilsvarende resultater fandtes i et lignende randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret withdrawal studie med baricitinib af Ramanan et al. [11] (Tabel 1). Undersøgelse af effekten af upadacitinib til pJIA pågår [8].

Systemisk juvenil idiopatisk artritis

Resultater fra igangværende randomiserede studier af effekten af tofacitinib og baricitinib til refraktær systemisk juvenil idiopatisk artritis (sJIA) foreligger endnu ikke [8]. En kasuistisk rapport har foreslået JAKi som en behandlingsmulighed til patienter med behandlingsrefraktær sJIA [8]. Her opnåede to patienter komplet remission under behandling med hhv. ruxolitinib 30 mg dagligt og baricitinib 8 mg dagligt [12]. Derudover forhindrer de nuværende godkendte behandlinger med bDMARDs ikke de potentielt livstruende komplikationer makrofagaktiveringssyndrom (MAS) og sJIA-interstitiel lungesygdom, da de er drevet af bl.a. interferoner [5]. Ruxolitinib har i to kasuistikker været anvendt til behandling af disse komplikationer [13, 14]. Kasuistikkerne i afsnittene om pJIA og sJIA er opsummeret i Tabel 1.

Juvenil idiopatisk artritis associeret uveitis

JIA-U udvikles hos op til 12-38% blandt børn med JIA, og antallet af patienter med svigt på methotrexat og adalimumab udgør 27% med risiko for udvikling af bl.a. katarakt, glaukom og synstab [15]. Interessen for JAKi til behandling af juvenil idiopatisk artritis associeret uveitis (JIA-U) hos patienter med svigt på lokalsteroid, cDMARD- og bDMARD-behandling er derfor stigende. Evidensen er dog sparsom og baseres på seks voksne cases med refraktær JIA-U [16-19]. Efter initiering af JAKi (tre fik baricitinib, to fik tofacitinib og en fik upadacitinib) opnåede alle seks patienter sygdomskontrol. Der er altså et behov for yderligere studier på pædiatriske patienter. Dette er undervejs med et multicenter fase 3-studie, som vil sammenligne adalimumab med baricitinib til behandling af ANA-positiv JIA-U hos børn i alderen 2-18 år (Juve-Bright Trial (JAHW Trial ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04088409)). Inklusionen er afsluttet, men resultaterne foreligger endnu ikke.

Andre børnereumatologiske sygdomme

Ud over JIA er der også andre børnereumatologiske sygdomme, som potentielt kunne behandles med JAKi, herunder interferonopatier, JDM og jSLE. Der er påvist god effekt af JAKi hos voksne patienter med interferonopatier, men der er kun få caseserier, som har rapporteret om brug af JAKi til pædiatriske patienter [20, 21].

Aeschlimann et al. præsenterede i 2018 effekten af JAKi-behandling til en patient med JDM [22], og siden er flere caseserier publiceret, i alt 282 cases [23-26]. Et nyere, retrospektivt studie med 88 behandlingsrefraktære børn med JDM rapporterer, at 50% opnår komplet klinisk respons i huden og musklerne. Bemærkelsesværdigt havde mere end halvdelen interstitiel lungesygdom før initiering af JAKi, og hos 60% opnåede de reduktion af lungeforandringerne på high-resolution computerized tomography (HRCT) [25].

Et fase II-studie (MYOSIT ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05524311) er det første, igangværende kontrollerede studie, der tester baricitinib og kortikosteroid over for den konventionelle behandling med methotrexat og kortikosteroid til JDM. Dataindsamlingen pågår.

Der er ingen kontrollerede studier om jSLE behandlet med JAKi. En caserapport har dog vist god sygdomskontrol efter behandling med bariticinib ved en patient med jSLE og svære hudmanifestationer [27]. I en caserapport med fire jSLE-patienter opnås komplet remission hos to patienter og partiel respons (mindst 50% forbedring) hos resten.

Trods begrænset viden understreger ovennævnte studier potentialet for JAKi i et bredere spektrum af børnereumatologiske tilstande og understøtter behovet for yderligere studier for at fastslå deres effektivitet og sikkerhed i disse patientpopulationer.

JAKi er også undersøgt til andre sygdomme i pædiatrien såsom atopisk dermatit og inflammatorisk tarmsygdom, men dette er uden for rammen af denne artikel.

Bivirkninger ved børn

Rapporterede bivirkninger ved JAKi til børn er hovedsagelig infektiøse. Øget risiko for reaktivering af virus i form af herpes zoster er beskrevet ved JIA [10, 11] og monogene interferonopatier [8]. Øget risiko for luftvejsinfektion sås i det placebokontrollerede studie med baricitinib [11], men ikke i tofacitinibstudiet [10].

Øget risiko for tromboemboliske og kardiovaskulære risici samt malignitet er beskrevet hos voksne patienter i JAKi-behandling, men der ikke fundet øget risiko hos børn [10, 11]. I baricitinibstudiet fik en patient (1%) dog en lungeemboli, men ingen i placebogruppen [11]. Da erytropoietin- og thrombopoietinsignalvejen kan påvirkes af JAK2-hæmning, kan behandlingen medføre cytopeni [9]. Followup tiden på børnestudierne har dog ikke været lange nok til at kunne vurdere den generelle risiko for kardiovaskulær sygdom og cancer under JAKi-behandling hos børn.

I en stor metaanalyse af 16 randomiserede kontrollerede studier sammenlignedes behandling med hhv. bDMARDs og JAKi til patienter med JIA [28]. Man fandt, at incidensraten for alvorlige bivirkninger (SAE) var 0,12-0,13 pr. personår for tofacitinib og baricitinib, hvilket var sammenligneligt med incidensraten for bDMARDs [28]. Modsat for voksne med reumatoid artritis findes der ikke head-to-head-studier af JAKi og bDMARDs til JIA.

Der er fortsat behov for nøje overvågning af bivirkninger ved langtidsbehandling, herunder f.eks. monitorering af børns vækst og infektionsrisiko, der potentielt kan påvirkes af behandlingen. Nyere studier indikerer, at JAKi kan have både pro- og antivirale effekter [29]. Dette understreger vigtigheden af at afdække de underliggende mekanismer bag JAK-medierede pro- og antivirale effekter for at kunne vurdere, om profylaktisk behandling under JAKi er nødvendig hos børn.

Forholdsregler ved vaccination er for JAKi som ved bDMARD-behandling. Da JAKi undertrykker immunsystemet, må der ikke gives levende vacciner til børn i behandling med JAKi. Sundhedsstyrelsen anbefaler en ekstra HPV-vaccine til børn i bDMARD- og JAKi-behandling [30].

Konklusion

JAKi repræsenterer en potentiel betydende udvikling i behandlingen af JIA. Deres anvendelse spænder over flere subtyper af JIA og udviser potentiale for også at behandle relaterede tilstande såsom kronisk uveitis og andre børnereumatologiske sygdomme. Bivirkningsprofilen for JAKi er svarende til bDMARDs JAKi således en værdifuld behandlingsmulighed ved refraktære tilstande, men som mange andre behandlinger i børnereumatologien er der fortsat behov for studier til at belyse, hvordan og hvornår JAKi skal anvendes til de børnereumatologiske sygdomme.