Kasuistik
Juvenil polypose-syndrom og hereditær hæmoragisk telangiektasi hos en patient med SMAD4-mutation
27. okt. 2014
4 min.
Juvenil polypose-syndrom (JPS) og hereditær hæmoragisk telangiektasi (HHT) er to sjældne, autosomalt dominante tilstande. Symptomer på begge tilstande kan forekomme samtidig som følge af en sygdomsdisponerende mutation i genet SMAD4 – såkaldt JP-HHT-syndrom [1]. JPS er karakteriseret ved talrige gastrointestinale (GI) juvenile polypper og øget risiko for GI-cancer. HHT er karakteriseret ved gentagen epistaxis, mukokutane telangiektasier samt arteriovenøse (AV)-malformationer i de indre organer, hyppigst hjerne, lever og lunger.
SYGEHISTORIE
En 37-årig mand blev henvist til genetisk rådgivning pga. HHT, JPS og SMAD4-mutation. Hans afdøde mor havde fået diagnosticeret ventrikelcancer som 34-årig. Derudover havde hans farmor haft blærecancer (55 år) og ovariecancer (66 år). Patienten, der var enebarn, havde to børn på henholdsvis 7 år og 11 år.
Patienten fik som otteårig konstateret anæmi, der blev tolket som jernmangel. Han led derudover af recidiverende epistaxis. Som 21-årig fik han fjernet en juvenil polyp i rectum samt en juvenil polyp og et tubulært adenom i colon. Et halvt år senere fik han konstateret signetringscellekarcinom i colon ascendens, og der blev udført subtotal kolektomi. Ved sigmoideoskopikontroller i de næste ti år blev der fjernet flere polypper (fire hyperplastiske/metaplastiske, to inflammatoriske, to juvenile og et enkelt tubulært adenom).
Patienten blev første gang henvist til genetisk udredning som 29-årig på mistanke om polyposesyndrom, og man påviste en sygdomsdisponerende
frameshift-mutation, c.939delC, i SMAD4. Mutationen medfører et præmaturt stopcodon i codon 336
(Figur 1).
Patienten blev efterfølgende kontrolleret med regelmæssige kolo- og gastroskopier. Tyndtarmen blev undersøgt via kapselendoskopi, hvor man fandt normale forhold. Han blev henvist til udredning for HHT, da han opfyldte de kliniske kriterier, og blev udredt for pulmonale AV-malformationer vha. kontrastekkokardiografi, og der blev fundet normalt resultat.
Da patienten var 37 år, blev der i forbindelse med en gastroskopikontrol fundet et suspekt område ved den gastroøsofageale overgang 37-40 cm fra tandrækken. En endoskopisk biopsi viste signetringscellekarcinom, og der blev efterfølgende foretaget cardiaresektion. Operationen var mikro- og makroskopisk radikal. En histologisk undersøgelse viste diffust infiltrerende signetringscellekarcinom med metastase i én regional lymfeknude. Det postoperative forløb var ukompliceret, og han blev sat i adjuverende kemoterapibehandling.
Patienten blev genhenvist til genetisk rådgivning, og der blev påbegyndt familieudredning. På publiceringstidspunktet var det endnu ikke afklaret, om
mutationen stammede fra maters eller paters side af familien.
DISKUSSION
Ved fund af flere juvenile polypper i GI-kanalen bør man være opmærksom på JPS, der kan skyldes nedarvede eller de novo-mutationer i BMPR1A eller SMAD4. Ved epistaxis (og ofte en familieanamnese med dette) og telangiektasier bør man have mistanke om HHT, der kan skyldes mutationer i ALK1, ENG eller SMAD4. SMAD4-mutationsbærere kan have symptomer på begge tilstande og bør udredes og kontrolleres for begge.
Der er ikke konsensus om kontrolprogram ved JPS, men i engelske retningslinjer anbefaler man koloskopier hvert 1.-2. år fra 15-årsalderen (evt. tidligere ved symptomer) og gastroskopier fra 25-årsalderen hvert 1.-2. år [2]. Ved JPS er der rapporteret om en øget risiko for både øvre og nedre GI-cancer. Risikoen for øvre GI-cancer er ukendt, men prævalensen i JPS-familier er rapporteret at være 21% [3]. Brosens et al fandt en kumulativ livstidsrisiko for udvikling af kolorektalcancer på 38,7%. Gennemsnitalderen ved diagnose var 43,9 år [4]. Derudover er der beskrevet forekomst af tyndtarms- og pancreascancer hos patienter med JPS [4], men risikoestimaterne er usikre.
Udredning for HHT omfatter undersøgelse for pulmonale AV-malformationer, da disse kan være livstruende. Kontrolprogrammet begynder i 12-årsalderen for asymptomatiske børn, som derefter følges afhængigt af de kliniske manifestationer. Der er fastlagt nationale guidelines for udredning og kontrol af patienter med HHT [5].
Ved mistanke om genetisk syndrom bør der tilbydes genetisk udredning og rådgivning. Børn i mutationspositive familier bør tilbydes mutationsundersøgelse, når de nærmer sig alderen for påbegyndelse af kontrolprogram eller har symptomer.
Korrespondance: Anne Marie Jelsig, Klinisk Genetisk Afdeling, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C. E-mail: anne.marie.jelsig@rsyd.dk
Antaget: 15. juli 2013
Publiceret på Ugeskriftet.dk: 16. september 2013
Interessekonflikter:
Summary
Juvenile polyposis syndrome and hereditary haemorrhagic telangiectasia syndrome in a patient a with SMAD4 mutation
Germ line mutations in SMAD4 can cause both juvenile polyposis syndrome and hereditary haemorrhagic telangiectasia syndrome. In this case we present a 37-year-old man with a frameshift mutation in SMAD4. The patient had multiple polyps in the gastrointestinal tract and was diagnosed with colon cancer at the age of 21 and gastro-oesophageal junction cancer at the age of 37. Furthermore the patient had telangiectasias and recurrent epistaxis.
Referencer
Litteratur
Gallione CJ, Repetto HM, Legius E et al. A combined syndrome of juvenile polyp-osis and hereditary haemorrhagic telangiectasia associated with mutations in MADH4 (SMAD4). Lancet 2004;663:852-9.
Cairns SR, Scholefield JH, Steele RJ et al. Guidelines for colorectal cancer screen-ing and surveillance in moderate and high risk groups (update from 2002). Gut 2010;59:666-89.
Howe JR, Mitros FA, Summers RW. The risk of gastrointestinal carcinoma in fa-milial juvenile polyposis. Ann Surg Oncol 1998;5:751-6.
Brosens LAA, van Hattem A, Hylind LM et al. Risk of colorectal cancer in juvenile polyposis. Gut 2007;56:965-7.
Kjeldsen AD, Andersen PE, Tørring PM. Udredning og behandling af morbus Osler. Ugeskr Læger 2011; 173:490-5.
Gallione CJ, Repetto HM, Legius E et al. A combined syndrome of juvenile polyp-osis and hereditary haemorrhagic telangiectasia associated with mutations in MADH4 (SMAD4). Lancet 2004;663:852-9.
Cairns SR, Scholefield JH, Steele RJ et al. Guidelines for colorectal cancer screen-ing and surveillance in moderate and high risk groups (update from 2002). Gut 2010;59:666-89.
Howe JR, Mitros FA, Summers RW. The risk of gastrointestinal carcinoma in fa-milial juvenile polyposis. Ann Surg Oncol 1998;5:751-6.
Brosens LAA, van Hattem A, Hylind LM et al. Risk of colorectal cancer in juvenile polyposis. Gut 2007;56:965-7.
Kjeldsen AD, Andersen PE, Tørring PM. Udredning og behandling af morbus Osler. Ugeskr Læger 2011; 173:490-5.